Фосфомицин в сравнении с другими антибиотиками,применяемыми в лечении цистита-мета-анализ рандомизированных контролируемых исследований

Колонтарев К.Б., к.м.н., научный сотрудник кафедры урологии МГМСУ

Цистит – одно из наиболее распространенных инфекционных заболеваний. Резистентность к антибактериальным препаратам является одной из главных проблем в лечении инфекции мочевых путей. В особенности это касается тех уропатогенов, антибиотикочувствительность которых постоянно изменяется. Фосфомицин – это антибиотик широкого спектра действия, фармакокинетические и фармакодинамические свойства которого делают его одним из наиболее эффективных антибактериальных препаратов, направленных на лечение ИМП. Проведено сравнение эффективности и безопасности фосфомицина с другими антибактериальными препаратами на основании выполненного метаанализа рандомизированных контролируемых исследований.

Был проведен поиск по базам данных PubMed, Cochrane CENTRAL, Scorpus за период от 26 октября 2009 г. до 15 января 2010. Также поиск проводился среди библиографических ссылок в релевантных статьях. Проведя поиск по базам данных PubMed, Cochrane CENTRAL, Scorpus было обнаружено 1697, 45 и 175 статей соответственно. Двадцать семь (восемь двойных слепых) исследований соответствовали выдвигаемым к ним требованиям и были включены в метаанализ. Не было обнаружено различий между фосфомицином и другими антибактериальными препаратами в эффективности эрадикации возбудителя. Не было обнаружено различий в клинической эффективности фосфомицина и других антибактериальных препаратов в подгруппе исследований, включавших как небеременных женщин, так и мужчин. Не было обнаружено различий в частоте встречаемости побочных эффектов у пациентов, получавших фосфомицин, и пациентов, принимавших другие антибиотики. Фосфомицин одинаково безопасен в применении, как и другие антибактериальные препараты. Тем не менее, побочные реакции у беременных женщин отмечаются реже именно при использовании фосфомицина. В настоящее время, на фоне возросшего внимания к проблеме роста резистентности бактерий к антибиотикам, фосфомицин играет важную роль в лечении цистита не только у небеременных женщин, но и беременных женщин, а также пожилых людей и детей.

Фосфомицин в сравнении с другими антибиотиками,применяемыми в лечении цистита-мета-анализ рандомизированных контролируемых исследований

Matthew E. Falagas, Evridiki K. Vouloumanou, Antonios G. Togias, Maria Karadima, Anastasios M. Kapaskelis, Petros I. Rafailidis and Stavros Athanasiou

ВВЕДЕНИЕ

Цистит одно из наиболее распространенных инфекционных заболеваний. Чаще всего циститом страдают женщины репродуктивного возраста, тогда как распространенность среди женщин старше 40 лет существенно ниже. Следует отметить, что более половины женщин, проживающих в США, в течение жизни болели неосложненной инфекцией мочевых путей. Для государства данное обстоятельство имеет значительные социальноэкономические последствия 12,3.

Резистентность к антибактериальным препаратам является одной из главных проблем в лечении инфекции мочевых путей. В особенности это касается тех уропатогенов, антибиотикочувствительность которых постоянно изменяется 4. В частности, появление уропатогенов, нечувствительных к фторхинолонам (чаще всего E. Coli), продуцирующих расширенный спектр беталактамаз, существенно сужает возможности лечения ИМП 56,7. Фосфомицин это антибиотик широкого спектра действия, фармакокинетические и фармакодинамические свойства которого делают его одним из наиболее эффективных антибактериальных препаратов, направленных на лечение ИМП 89. Однократное назначение пероральной формы фосфомицина достаточно для лечения острого неосложненного цистита 10.

Учитывая все вышеизложенные данные, мы решили сравнить эффективность и безопасность фосфомицина с другими антибактериальными препаратами, проведя метаанализ рандомизированных контролируемых исследований.

МЕТОДЫ

Был проведен поиск по базам данных PubMed, Cochrane CENTRAL, Scorpus за период от 26 октября 2009 г. до 15 января 2010. Также поиск проводился среди библиографических ссылок в релевантных статьях. В поисковой базе PubMed поиск проводился, используя запрос "фософмицин" В базах данных Cochrane CENTRAL и Scorpus использовались следующие стратегии поиска "фосфомицин" И "инфекция мочевых путей" ИЛИ "цистит" и "инфекция мочевых путей" ИЛИ "цистит" И "фосфомицин" И "женщины'; соответственно. Выбор исследований осуществлялся двумя независимыми экспертами, которые также оценивали соответствие статей установленным требованиям включения в метаанализ.

В данный обзор включались рандомизированные контролируемые исследования (РКИ), в которых пациенты с неосложненным циститом были рандомизированы на группы, одна из которых получала фосфомицин, а другая любой другой антибиотик. Из исследования исключались пациенты с анатомическими и функциональными нарушениями мочевыводящего тракта, либо другими факторами, предрасполагающими к развитию осложненного цистита. Также из обзора исключались пациенты с пиелонефритом. Не включались в обзор исследования, о результатах которых сообщалось только в рамках конференций, а также работы, опубликованные на любом другом языке кроме английского, французского, испанского и турецкого.
При анализе включенных в исследование работ учитывались дизайн исследования, характеристики исследуемых групп, критерии включения/исключения в исследование, применяемые схемы лечения, а также результаты лечения.

Пациент считался больным циститом при наличии у него симптомов инфекции мочевых путей (болезненное, учащенное мочеиспускание) в сочетании с выявленным ростом микрофлоры в посеве мочи и/или наличием пиурии. За асимптоматическую бактериурию принимался выявленный рост микрофлоры в двух последовательно взятых посевах мочи. При этом бактерии должны быть одного вида (ов), а их количество значимым ^15,16.

За первичную эффективность лечения принималось клиническое излечение, т.е. полное или частичное устранение симптомов цистита. За вторичную эффективность принималась эрадикация возбудителя, определяемая как отсутствие роста микрофлоры по окончании лечения. Повторное выявление того же штамма возбудителя после его эрадикации считалось рецидивом заболевания, тогда как появление нового штамма принималось за реинфекцию.

Мы отдельно оценивали эффективность и безопасность лекарственных препаратов, применяемых в разных подгруппах исследований, разделенных в зависимости от характеристик исследуемых пациентов. При оценке безопасности лекарственного препарата мы учитывали любые побочные эффекты, возникающие при его применении, а также явления, связанные с синдромом отмены. Мы проводили оценку эффективности фосфомицина в сравнении с каждым применяемым в исследованиях антибактериальным препаратом по отдельности, а также в их совокупности.

При проведении сенситивного анализа мы оценивали эффективность эрадикации возбудителя после однократного приема фосфомицина в сравнении с однократным и более длительным приемом других антибиотиков. Также мы проводили данный анализ для выяснения различий между "слепыми" и открытыми исследованиями. Мы использовали критерии Jadad для оценки правильности методологии включенных в обзор исследований. Данные критерии включают в себя рандомизацию, обеспечение анонимности данных ("ослепление"), наличие данных об отмене препарата. За соответствие данным критериям начисляются баллы. Максимум возможных баллов равняется 5. Если исследование набирает более 2 баллов, оно считается методологически правильным ^17,18.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Проведя поиск по базам данных PubMed, Cochrane CENTRAL, Scorpus мы обнаружили 1697, 45 и 175 статей соответственно. 27 исследований соответствовали выдвигаемым к ним требованиям¹⁹⁴⁵. Более детально процесс отбора статей представлен на рисунке 1.

ГЛАВНЫЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ

27 работ представлены в таблице 1. 8 из 27 исследований были двойными слепыми РКИ ^{19,21,23,25,28,30,32,34}, а 2 работы были слепыми исследованиями 26,31. Остальные работы имели открытый дизайн исследования. Все слепые исследования были включены в подгруппу работ, изучавших небеременных женщин. 8 исследований были мультицентровыми РКИ ^{21,22,27,31,32,40,41,45}. 10 работ получили более 2 баллов по шкале Jadad ^{2123,27,31,32,40,41,45}.

16 из 27 исследований включали только небеременных женщин ¹⁹³⁴ В большинстве случаев это были взрослые женщины. Однако 7 исследований включало также и подростков ^{21,24,2628,33,34} в 3 исследования включались небеременные женщины, а также мужчины с острой и хронической ИМП ³⁵, симптомами, подозрительными на ИМП ³⁶, а также циститом ³⁷. В двух из этих 3 исследований были включены пожилые люди ^35,37. Пять исследований включали беременных женщин ³⁸⁴². Три из 5 исследований включали беременных женщин с бессимптомной бактериурией ^38,3,42, в одно исследование вошли беременные женщины с острым циститом ⁴⁰. В оставшееся исследование вошли беременные женщины с клинически проявляющей себя и бессимптомной бактериурией ⁴¹. Оставшиеся три работы включали детей с ИМП ⁴³⁴⁵. Возраст детей варьировал от 1 месяца до 16 лет.

Подавляющее большинство пациентов проходили лечение амбулаторно.
Во всех исследованиях, в которые вошли небеременные женщины, пациенты получали 3 грамма фосфомицина однократно. В 9 исследованиях проводилось сравнение эффективности с фторхинолонами. В 4 из 9 исследований проводилось сравнение с норфлоксацином ^27,28,33,34. В 2 исследованиях сравнение проводилось с ципрофлоксацином ^19,20. Также проводилось сравнение с офлоксацином ³¹, пефлоксацином ²³, пипемидиновой кислотой ²⁶, триметопримом ^22,30, котримаксозолом ²⁹, пенициллинами (цефалексин ²⁴ и амоксициллин ³², соответственно), а также нитрофурантоином ^21,25.

В подгруппе исследований, включавших небеременных женщин, а также мужчин, сравнение фосфомицина проводилось с норфлоксацином ³⁷, амикацином ³⁵, амоксициллином ³⁶. В подгруппе исследований, включавших беременных женщин, сравнение фосфомицина проводилось с амоксиклавом ^38,39, цефтибутеном ⁴⁰, пипемидиновой кислотой ⁴¹, нитрофурантоином ⁴². В исследованиях, в которые включались дети, фосфомицин сравнивался с нетилмицином ^43,45 и пиперамидиновой кислотой ⁴⁴.

В 5 из 27 исследований, однократное применение фосфомицина сравнивалось с однократным приемом пефлоксацина ²³, офлоксацина ³¹, норфлоксацина ³⁴, триметоприма ³⁰ и амикацина ³⁵. В остальных исследованиях длительность приема сравниваемого с фосфомицином антибиотика была более продолжительной, и составляла от 3 до 7 дней.
В подгруппе исследований, в которые входили небеременные женщины, не было обнаружено различий в достижении клинического излечения между фосфомицином и другими антибактериальными препаратами. Во всех исследования после завершения курса антибактериальной терапии в обеих группах происходило либо исчезновение симптомов, либо их уменьшение. Лишь в одном исследовании было продемонстрировано превосходство фосфомицина над триметопримом 3°. Также не было обнаружено различий при проведении совокупного анализа эффективности сравниваемых с фосфомицином антибиотиками (10 РКИ, 1657 пациентов, RR= 1.00,95% Cl = 0.96 1.03) iwuwwsbi.bb

Не было обнаружено различий между фосфомицином и другими антибактериальными препаратами в эффективности эрадикации возбудителя, как при сравнении с каждым из антибиотиком, так и при проведении совокупного анализа (12 РКИ, 1602 пациентов, RR = 1.02, 95% CI = 0.97 1.07)^{19,20, 24,2631,33}. Более подробная информация представлена в таблице 2.

Аналогичные данные были получены при оценке рецидива заболевания (8 РКИ, 828 пациентов, RR = 0.84,95% CI = 0.50 1.39) 2224,26,28,30,31,33^ а также наличия реинфекции (7 РКИ, 748 пациентов, RR = 1.26,95% CI = 0.77 2.02) ^{22,23,26,28,30,31}

Не было обнаружено различий в клинической эффективности фосфомицина и другихантибактериальных препаратов в подгруппе исследований, включавших как небеременных женщин, таки мужчин (3 РКИ, 286 пациентов, RR = 0.98,95% Cl = 0.87 1.1 1) ³⁵³⁷. Также не было выявлено отличий в оценке эффективности эрадикации возбудителя (3 РКИ, 218 пациентов, RR= 1.01,95% Cl = 0.88 1.17) ³⁵³⁷. К сожалению, в представленных исследованиях недостаточно данных для оценки частоты возникновения рецидива заболевания и реинфекции возбудителя.
В подгруппе исследований, в которые вошли беременные женщины, нам удалось оценить только эффективность эрадикации возбудителя цистита. Статистически значимых различий между фосфомицином и другими антибактериальными препаратами обнаружить не удалось (4 РКИ, 505 пациентов, RR = 1.00, 95% CI = 0.96 1.05) ^38,39,41,42. Аналогичная ситуация сложилась при анализе подгруппы исследований, в которые вошли дети. Эффективность эрадикации возбудителя фосфомицина и других антибиотиков оказалась приблизительно одинаковой: 2 РКИ, 209 пациентов, RR = 0.98, 95% CI = 0.92 1.05)^43,45.

Сенситивный анализ исследований показал отсутствие различий в эффективности эрадикации возбудителя между исследованиями, в которых однократный прием фосфомицина сравнивался с однократным приемом другого антибиотика (7 РКИ, 964 пациентов, RR = 0.98, 95% CI = 0.91 1.05) ^{23,3032,35,43,45} с исследованиями, в которых сравниваемый антибактериальный препарат назначался более длительным курсом (15 РКИ, 1728 пациентов, RR = 1.02,95% CI = 0.99 1.05, Р = 0.1) ^{19,2122,24,2629,33,3639,41,42}.

Слепой дизайн был только у исследований, в которые вошли небеременные женщины. Остальные подгруппы исследований имели открытый дизайн. Однако, различий в эффективности клинического излечения между двойными слепыми и слепыми исследованиями обнаружено не было (5 РКИ, 918 пациентов, RR = 1.01, 95% CI = 0.98 1.05 19,2125,2830 и 4 РКИ, 707 пациентов, RR = 0.99, 95% CI = 0.96 1.03 24,26,29,31, соответственно, P = 0.41). Также не было обнаружено различий в эффективности эрадикации возбудителя (5 РКИ, 633 пациенты, RR = 1.01, 95% CI = 0.93 1.10 ^19,2123,2830 и 7 РКИ, 979 пациентов , RR = 1.02, 95% CI = 0.94 1 .1 1 ^{22,24,26,27,29,31,33}, р = 0.7). Графическое отображение результатов представлено на рисунке 3.
Не было обнаружено различий в частоте встречаемости побочных эффектов у пациентов, получавших фосфомицин, и пациентов, принимавших другие антибиотики (13 РКИ, 2388 пациентов, RR = 1.25, 95% CI = 0.83 1.88) ^19'2129'3133. В 11 из 13 РКИ (всего 1428 пациентов) не было отмечено случаев отмены препарата изза развития побочных эффектов. В оставшихся двух исследованиях, пациенты принимали либо фосфомицин, либо нитрофурантоин. Различий в частоте встречаемости побочных эффектов обнаружено не было (2 РКИ, 980 пациентов, RR = 2.01, 95% CI = 0.05 80.21) ²¹²⁵.

Также не было обнаружено различий в частоте встречаемости побочных эффектов и эпизодов отмены препарата на фоне развития побочных эффектов в исследованиях, включавших небеременных женщин и мужчин (3 РКИ, 297 пациентов, RR = 0.76, 95% CI = 0.29 1.96 ³⁵³⁷ и 3 RCTs, 297 пациентов, RR = 0.33, 95% CI = 0.03 3.08 ³⁵³⁷).

Побочные эффекты наблюдались значительно реже в группе беременных женщин, получавших фософмицин, по сравнению с другими антибактериальными препаратами (4РКИ, 507пациентов, RR = 0.35,95% CI = 0.12 0.97)^38,39,4042. Также не сообщалось об отмене препаратов изза развития побочных эффектов ^38,39,41. Более подробно данная информация представлена на рисунке 4.

В двух исследованиях, в которые включались дети, также не сообщалось о развитии побочных эффектов 44,45 В трех исследованиях не сообщалось об эпизодах отмены препарата ввиду развития побочных эффектов ⁴³⁴⁵.

Рисунок 2. Микробиологическая эрадикация микроорганизмов у небеременных женщин при лечении фосфомицином в сравнении с другими антибактериальными препаратами

Рисунок 3. Анализ чувствительности в аспекте эрадикации микроорганизмов в двойных слепых/открытых исследованиях у небеременных женщин, получавших терапию фосфомицином по сравнению с другими антибактериальными препаратами.

ОБСУЖДЕНИЕ

Одним из главных выводов нашего метаанализа является то, что эффективность однократного приема фосфомицина и других распространенных антибактериальных препаратов приблизительно одинакова. Этот вывод справедлив как для небеременных женщин, так и для женщин и мужчин старшей возрастной группы, страдающих циститом. Также схожая ситуация наблюдается в отношении эрадикации возбудителя цистита, причем эффективность одинакова не только у небеременных женщин, людей старшей возрастной группы, но и у беременных женщин и детей. Фосфомицин одинаково безопасен в применении, как и другие антибактериальные препараты. Тем не менее, побочные реакции у беременных женщин отмечаются реже именно при использовании фосфомицина. Отмена препарата изза развития побочных эффектов сообщалась только в 4 из 27 РКИ ^21,25,36,37.

Предыдущий метаанализ и руководства по лечению цистита основывались на анализе всего 3 исследований. В одном исследовании сообщалось о том, что эрадикация возбудителя при однократном приеме фосфомицина хуже, чем 5 дневный курс лечения пипемидовой кислотой. Тогда как в двух других было показано, что разницы между однократным приемом фосфомицина и 5дневным курсом норфлоксацина обнаружено не было. При этом в одном исследовании было показано, что прием фосфомицина сопровождался более частым развитием побочных эффектов 10. В настоящий метаанализ включено 27 исследований, которые вносят ясность в вопрос об эффективности и безопасности применения фосфомицина в лечении цистита.

Фосфомицин - это антибиотик широкого спектра действия, фармакокинетические и фармакодинамические свойства которого обуславливают его эффективность в лечении ИМП. В частности, при однократном пероральном приеме 3 г фосфомицина триметоприма, пиковая концентрация препарата (бактерицидная для большинства наиболее распространенных уропатогенов) достигается через 4 часа и сохраняется в течение 48 часов ^3,8,9. Кроме того, в опытах in vitro было показано, что в комбинации с фторхинолонами, фосфомицин обладает выраженным антимикробным действием в отношении биофильмов P. aeruginosa, которые часто осложняют течение ИМП 9 ^46,47. Фосфомицин, одиночно или в сочетании с Nацетилцистеином, снижает жизнеспособность бактерий в сессиль ной фазе, а также разрушает формирующиеся биофильмы уропатогенных штаммов E. Coli ⁴⁸.

Целью антибактериальной терапии неосложненной инфекции мочевых путей является устранение симптомов, эрадикация возбудителя и предотвращение рецидива и реинфекции. В настоящее время для лечения неосложненной инфекции мочевых путей применяются 3дневные курс приема котримаксозола или 5дневный курс фторхинолонов. Однако, за последнее время возросло число работ, указывающих на рост резистентности уропатогенов к данным антибактериальным препаратам ^5,49.

Режим однократного приема антибактериального препарата обладает рядом неоспоримых преимуществ. Это наиболее удобно для пациента.
Снижается стоимость лечения, а также уменьшается вероятность развития побочных эффектов по сравнению с более длительным приемом антибиотиков. С другой стороны, возникают вопросы о возможном риске недостаточной эрадикации возбудителя и, соответственно, риске рецидива заболевания или реинфекции. Однако проведенный метаанализ показал, что однократный прием фосфомицина не уступает в эффективности более продолжительным курсам приема других антибактериальных препаратов. Также весьма вероятным представляется тот факт, что кратковременное назначение антибактериального препарата может привести к резистентности микробных агентов. Данный вопрос был затронут в 5 РКИ, включенных в наш обзор ^{20,22,28,31,44}, которые показали отсутствие роста резистентности бактерий к фосфомицину.

Применение фосфомицина одинаково безопасно в лечении неосложенной ИМП у небеременных женщин, людей пожилого возраста, а также детей.
При этом частота развития побочных эффектов соответствовала таковой у антибиотиков других групп. Необходимо отметить, что фосфомицин вызывал меньше побочных реакции при лечении цистита у беременных женщин по сравнению с другими антибиотиками. Таким образом, его можно рекомендовать как альтернативу беталактамазным антибиотикам, сульфаметоксазолу и фторхинолонам при лечении ИМП у беременных.

Кроме того, при лечении бессимптомной бактериурии у беременных фосфомицин вызывает меньшее число побочных эффектов со стороны плода, таких как преждевременные роды и низкий вес 15,50. Следует сказать, что фармакокинетические свойства фосфомицина одинаковы как у небеременных женщин, так и беременных ²¹. Таким образом, все выше перечисленные данные позволяют рекомендовать фосфомицин в лечении цистита и бессимптомной бактериурии у беременных.

Фосфомицин также играет важную роль в лечении ИМП у детей, в особенности после запрета использования фторхинолонов. Кроме того, у детей с ИМП, сопровождающейся подъемом температуры возможно применение кратковременного курса внутривенного введения фосфомицина.

Выполненный метаанализ обладает рядом методологических ограничений, которые необходимо учитывать. Прежде всего, во включенных в обзор исследованиях зачастую сильно разнятся сравниваемые антибактериальные препараты, используемые схемы назначения, а также характеристики исследуемых групп.

Большинство работ концентрировало свое внимание прежде всего на эрадика цию возбудителя, как на главный результат лечения. Кроме того, существенная часть работ опубликована достаточно давно в период с 1987 по 1999 гг. Это затрудняет экстраполяцию результатов данных исследований на нынешнюю клиническую практику. Тем не менее, современные исследования показывают, что фосфомицин попрежнему обладает высоким уровнем чувствительности к подавляющему большинству уропатогенов ⁵², в том числе к бактериям, продуцирующем беталактамазы расширенного спектра ⁵³.

На конечный результат оказывает влияние регламент сообщения о побочных эффектах препарата. Несмотря на то, что очень сложно прийти к какому бы то ни было единому плану, общая тенденция обзора, заключающаяся в том, что побочные эффекты от приема фосфомицина достаточно редки, соответствует современным постмаркетинговым исследованиям ^54,55. В дополнение ко всему, большинство работ обладало открытым дизайном, и соответственно имело низкий уровень по шкале Jadad. Однако проведенный нами сенситивный анализ не выявил существенных различий между слепыми исследованиями и открытыми.

В заключение необходимо отметить, что в настоящее время, на фоне возросшего внимания к проблеме роста резистентности бактерий к антибиотикам, фосфомицин играет важную роль в лечении цистита не только у небеременных женщин, но и у беременных женщин, а также у пожилых людей и детей.

1. Foxman B, Barlow R, D'Arcy Het al. Urinary tract infection: self-reported incidence and associated costs. Ann Epidemiol2000;10: 509 - 15.
2. Nickel JC, Lee JC, Grantmyre JEet al. Natural history of urinary tract infection in a primary care environment in Canada. Can J Urol2005;12: 2728 - 37.
3. Reeves DS. Fosfomycin trometamol.J Antimicrob Chemother1994;34: 853 - 8.
4. Gupta K. Emerging antibiotic resistance in urinary tract pathogens. Infect Dis Clin North Am2003;17: 243 - 59.
5. Gagliotti C, Buttazzi R, Sforza Set al. Resistance to fluoroquinolones and treatment failure/short-term relapse of community-acquired urinary tract infections caused byEscherichia coli. J Infect 2008;57: 179 - 84.
6. Ho PL, Wong RC, Yip KSet al. Antimicrobial resistance in Escherichia coli outpatient urinary isolates from women: emerging multidrug resistance phenotypes. Diagn Microbiol Infect Dis2007;59: 439 - 45.
7. Zahar JR, Lortholary O, Martin Cet al. Addressing the challenge of extended-spectrumb-lactamases. Curr Opin Investig Drugs2009;10: 172 - 80.
8. Patel SS, Balfour JA, Bryson HM. Fosfomycin tromethamine: a review of its antibacterial activity, pharmacokinetic properties and therapeutic efficacy as a single-dose oral treatment for acute uncomplicated lower urinary tract infections.Drugs1997;53: 637 - 56.
9. Roussos N, Karageorgopoulos DE, Samonis Get al. Clinical significance of the pharmacokinetic and pharmacodynamic characteristics of fosfomycin for the treatment of patients with systemic infections. Int J Antimicrob Agents2009;34: 506 - 15.
10. Warren JW, Abrutyn E, Hebel JRet al. Guidelines for antimicrobial treatment of uncomplicated acute bacterial cystitis and acute pyelonephritis in women. Infectious Diseases Society of America (IDSA). Clin Infect Dis1999;29: 745 - 58.
11. Falagas ME, Giannopoulou KP, Kokolakis GN et al. Fosfomycin: use beyond urinary tract and gastrointestinal infections. Clin Infect Dis 2008;46: 1069 - 77.
12. Falagas ME, Kanellopoulou MD, Karageorgopoulos DE et al. Antimicrobial susceptibility of multidrug- resistant Gram negative bacteria to fosfomycin.Eur J Clin Microbiol Infect Dis2008;27: 439 - 43.
13. Falagas ME, Kastoris AC, Karageorgopoulos DE et al. Fosfomycin for the treatment of infections caused by multidrug-resistant non-fermenting Gram- negative bacilli: a systematic review of Systematic review 1875 JAC by guest on October 6, 2012 http://jac.oxfordjournals.org/ Downloaded from microbiological, animal and clinical studies.Int J Antimicrob Agents2009; 34: 111 - 20.
14. Falagas ME, Roussos N, Gkegkes IDet al. Fosfomycin for the treatment of infections caused by Gram-positive cocci with advanced antimicrobial drug resistance: a review of microbiological, animal and clinical studies. Expert Opin Investig Drugs2009;18: 921 - 44.
15. Nicolle LE, Bradley S, Colgan Ret al. Infectious Diseases Society of America guidelines for the diagnosis and treatment of asymptomatic bacteriuria in adults.Clin Infect Dis2005;40: 643 - 54.
16. Rubin RH, Shapiro ED, Andriole VT et al. Evaluation of new anti-infective drugs for the treatment of urinary tract infection. Infectious Diseases Society of America and the Food and Drug Administration.Clin Infect Dis1992;15Suppl 1: S216 - 27.
17. Moher D, Jadad AR, Tugwell P. Assessing the quality of randomized controlled trials. Current issues and future directions. Int J Technol Assess Health Care1996;12: 195 - 208.
18. Moher D, Pham B, Jones Aet al. Does quality of reports of randomised trials affect estimates of intervention efficacy reported in meta-analyses? Lancet1998;352: 609 - 13.
19. Bozkurt O, Kara C, Akarsu Set al. Comparison efficacy of single dose fosfomycin with ciprofloxacin in the treatment of urinary tract infection in symptomatic women.Turk Uroloji Dergisi2008;34: 360 - 2.
20. Gupta K, Hooton TM, Stamm WE. Isolation of fluoroquinolone-resistant rectal Escherichia coliafter treatment of acute uncomplicated cystitis.J Antimicrob Chemother2005;56: 243 - 6.
21. Stein GE. Comparison of single-dose fosfomycin and a 7-day course of nitrofurantoin in female patients with uncomplicated urinary tract infection. Clin Ther1999;21: 1864 - 72.
22. Minassian MA, Lewis DA, Chattopadhyay Det al. A comparison between single-dose fosfomycin trometamol (Monuril) and a 5-day course of trimethoprim in the treatment of uncomplicated lower urinary tract infection in women.Int J Antimicrob Agents 1998;10:39 - 47.
23. Richaud C. Le traitement monodose de la cystite non compliquee chez la femme propos d'un essai fosfomycine trometamol (Monuril w) versus pefloxacine.Med Mal Infect1995;25: 154 - 9.
24. Elhanan G, Tabenkin H, Yahalom R et al. Single­dose fosfomycin trometamol versus 5-day cephalexin regimen for treatment of uncomplicated lower urinary tract infections in women. Antimicrob Agents Chemother1994;38: 2612 - 4.
25. Van Pienbroek E, Hermans J, Kaptein AAet al. Fosfomycin trometamol in a single dose versus seven days nitrofurantoin in the treatment of acute uncomplicated urinary tract infections in women. Pharm World Sci1993;15: 257 - 62.
26. Cortes R, Pascual T, Lou Arnal S et al. Single oral dose of phosphomycin trometamol versus pipemidic acid and norfloxacin intreating uncomplicated low- level urinary tract infections. Aten Primaria 1992;10: 1007 - 12.
27. de Jong Z, Pontonnier F, Plante P. Single-dose fosfomycin trometamol (Monuril) versus multiple-dose norfloxacin: results of a multicenter study in females with uncomplicated lower urinary tract infections. Urol Int 1991;46: 344 - 8.
28. Boerema JB, Willems FT. Fosfomycin trometamol in a single dose versus norfloxacin for seven days in the treatment of uncomplicated urinary infections in general practice. Infection 1990; 18 Suppl 2: S80 - 8.
29. Crocchiolo P. Single-dose fosfomycin trometamol versus multiple-dose cotrimoxazole in the treatment of lower urinary tract infections in general practice. Multicenter Group of General Practitioners. Chemotherapy1990;36Suppl 1: 37 - 40.
30. Harvard Davis R, O'Dowd TC, Holmes Wet al. A comparative double-blind randomised study of single dose fosfomycin trometamol with trimethoprim in the treatment of urinary tract infections in general practice. Chemotherapy1990;36Suppl 1: 34 - 6.
31. Naber KG, Thyroff-Friesinger U. Fosfomycin trometamol versus ofloxacin/co-trimoxazole as single dose therapy of acute uncomplicated urinary tract infection in females: a multicentre study. Infection1990;18Suppl 2: S70 - 6.
32. Neu HC. Fosfomycin trometamol versus amoxycillin—single-dose multicenter study of urinary tract infections.Chemotherapy1990;36 Suppl 1: 19 - 23.
33. Reynaert J, Van Eyck D, Vandepitte J. Single dose fosfomycin trometamol versus multiple dose norfloxacin over three days for uncomplicated UTI in general practice. Infection 1990; 18 Suppl 2: S77 - 9.
34. Selvaggi FP, Ditonno P, Traficante Aet al. Fosfomycin trometamol (Monuril) versus norfloxacin in single dose for adult female uncomplicated UTIs: multicenter randomized, double-blind study. Chemotherapy1990;36Suppl 1: 31 - 3.
35. Caramalli S, Amprimo MC, Cavalli Get al. Effect and pharmacokinetics of netilmicin given as bolus intramuscular administration: an open comparative trial versus amikacin and fosfomycin in elderly patients affected by urinary tract infections.Int J Clin Pharmacol Res 1991;11: 55- 65.
36. Cooper J, Raeburn A, Brumfitt Wet al. Single dose and conventional treatment for acute bacterial and non-bacterial dysuria and frequency in general practice. Infection1990;18: 65 - 9.
37. Ferraro G, Ambrosi G, Bucci Let al. Fosfomycin trometamol versus norfloxacin in the treatment of uncomplicated lower urinary tract infections of the elderly. Chemotherapy1990;36Suppl 1: 46 - 9.
38. Estebanez A, Pascual R, Gil Vet al. Fosfomycin in a single dose versus a 7-day course of amoxicillin- clavulanate for the treatment of asymptomatic bacteriuria during pregnancy.Eur J Clin Microbiol Infect Dis2009;28: 1457 - 64.
39. Bayrak O, Cimentepe E, Inegol Iet al. Is single­dose fosfomycin trometamol a good alternative for asymptomatic bacteriuria in the second trimester of pregnancy? Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct 2007;18: 525 - 9.
40. Krcmery S, Hromec J, Demesova D. Treatment of lower urinary tract infection in pregnancy. Int J Antimicrob Agents 2001; 17: 279 - 82.
41. Zinner S. Fosfomycin trometamol versus pipemidic acid in the treatment of bacteriuria in pregnancy. Chemotherapy1990;36Suppl 1:50 - 2.
42. Thoumsin H, Aghayan M, Lambotte R. Single dose fosfomycin trometamol versus multiple dose nitrofurantoin in pregnant women with bacteriuria: preliminary results. Infection 1990; 18 Suppl 2: S94 - 7.
43. Principi N, Corda R, Bassetti Det al. Fosfomycin trometamol versus netilmicin in children's lower urinary tract infections. Chemotherapy 1990;36Suppl 1: 41 - 5.
44. Careddu P, Borzani M, Scotti Let al. Treatment of lower urinary tract infections in children: single dose fosfomycin trometamol versus pipemidic acid. Chemioterapia1987;6: 290 - 4.
45. Varese LA. Trometamol salt of fosfomycin versus netilmicin: randomized multicenter study in children's lower urinary tract infections. Eur Urol1987;13Suppl 1: 119 - 21.
46. Kumon H, Ono N, Iida Met al. Combination effect of fosfomycin and ofloxacin against Pseudomonas aeruginosa growing in a biofilm. Antimicrob Agents Chemother1995;39: 1038 - 44. Systematic review 1876 by guest on October 6, 2012 http://jac.oxfordjournals. org/ Downloaded from
47. Mikuniya T, Kato Y, Ida Tet al. Treatment of Pseudomonas aeruginosa biofilms with a combination of fluoroquinolones and fosfomycin in a rat urinary tract infection model. J Infect Chemother 2007;13: 285 - 90.
48. Marchese A, Bozzolasco M, Gualco Let al. Effect of fosfomycin alone and in combination with N-acetylcysteine on E. coli biofilms. Int J Antimicrob Agents2003;22Suppl 2: 95 - 100.
49. Borsari AG, Bucher B, Brazzola Pet al. Susceptibility of Escherichia coli strains isolated from outpatient children with community-acquired urinary tract infection in southern Switzerland.Clin Ther2008;30: 2090 - 5.
50. Romero R, Oyarzun E, Mazor Met al. Meta-analysis of the relationship between asymptomatic bacteriuria and preterm delivery/low birth weight.Obstet Gynecol1989;73: 576 - 82.
51. Dore-Bergeron MJ, Gauthier M, Chevalier I et al. Urinary tract infections in 1- to 3-month-old infants: ambulatory treatment with intravenous antibiotics. Pediatrics2009;124: 16 - 22.
52. Maraki S, Samonis G, Rafailidis PIet al. Susceptibility of urinary tract bacteria to fosfomycin.Antimicrob Agents Chemother2009;53: 4508 - 10.
53. Falagas M, Kastoris A, Kapaskelis Aet al. Fosfomycin for the treatment of multidrug-resistant Enterobacteriaceae infections: a systematic review. Lancet Infect Dis2010;10Suppl 1: 43 - 50.
54. http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/ label/2008/050717s005lbl.pdf.
55. Mayama T, Yokota M, Shimatani Iet al. Analysis of oral fosfomycin calcium (Fosmicin) side-effects after marketing. Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol1993;31: 77 - 82.