М.Н. Слесаревская, А. В. Соколов, И. В. Кузьмин

Кафедра урологии Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И. П. Павлова

Представлен обзор основных направлений применения фотосенсибилизаторв в онкоурологии. Показаны возможности фотодинамической диагностики и фотодинамической терапии при опухолях мочевого пузыря, предстательной железы, почки.

Ключевые слова: фотосенсибилизаторы; фотодинамическая диагностика; фотодинамическая терапия; онкоурология.

В последние годы применение фотосенсибилизаторов привлекает все большее внимание как эффективный метод диагностики и лечения опухолей различной локализации. Использование фотосенсибилизаторов в клинической практике основано на их уникальном свойстве избирательно накапливаться в определенных тканях, в частности в опухолевой. Принцип фотодинамической терапии (ФДТ) основан на деструкции злокачественных новообразований вследствие особых фотохимических реакций, развивающихся при взаимодействии светового излучения определенных длин волн и фотосенсибилизатора. Внедрение ФДТ позволило существенно расширить возможности органосохраняющего лечения. История применения ФДТ в урологии тесно связана с развитием лазерных и эндоскопических технологий, а также с появлением современных малотоксичных фотосенсибилизаторов. ФДТ используют в качестве первичного, противорецидив-ного, паллиативного лечения, а также в комбинации с традиционными методами лечения при опухолях мочевого пузыря, почки, предстательной железы.

Фотосенсибилизаторы в диагностике и лечении опухолей мочевого пузыря

Изучение возможностей фотосенсибилизаторов в диагностике и лечении опухолей мочевого пузыря продолжается почти 40 лет и началось в 1976 году с исследования J. F. Kelly и M. E. Snell [1]. Авторы показали принципиальную возможность флуоресцентного детектирования переходно-клеточного рака мочевого пузыря (РМП) на резецированном мочевом пузыре. Это происходило вследствие избирательного накопления в опухолевой ткани фотосенсибилизатора первого поколения — производного гематопорфирина. Через 24 часа после внутривенного введения фотосенсибилизатора в дозе 2 мг/кг ярко красную флуоресценцию регистрировали в очагах carcinoma in situ, диспластически измененных участках слизистой оболочки, экзофитных опухолях и не обнаруживали в нормальной слизистой оболочке и аваскулярных опухолях мочевого пузыря [1]. Первая флуоресцентная цистоскопия была проведена в 1982 году с помощью устройства для флуоресцентной бронхоскопии [2]. В настоящее время наиболее часто для флюоресцентной цистоскопии используют препараты на основе 5-аминолевуленовой кислоты (5-АЛК). При внутрипузырном введении экзогенной 5-АЛК в уротелиальных опухолевых клетках синтезируется в несколько раз больше эндогенного протопорфирина IX (ПП IX), чем в нормальной слизистой мочевого пузыря [3, 4]. 5-АЛК не является флуоресцирующим соединением, в то время как ПП IX интенсивно флуоресцирует в красной области спектра. Результатом индукции в опухолевых клетках является возможность выявления очагов РМП по специфической флуоресценции ПП IX. По данным литературы, чувствительность флуоресцентной цистоскопии с препаратами на основе 5-AJIK в диагностике опухолевых изменений слизистой МП составляет 96,9-98,7 % и превосходит более чем на 20 % чувствительность цистоскопии в белом свете [5].

На сегодняшний день доказано, что ФДТ при опухолях мочевого пузыря имеет ряд преимуществ по сравнению со стандартными методами лечения, главными из которых являются избирательность разрушения раковых клеток, возможность, при необходимости, многократного повторения лечебного сеанса и сочетанием флюоресцентной диагностики и лечебного воздействия при выполнении одной процедуры.

При немышечно-инвазивной форме рака мочевого пузыря ФДТ может быть применена в качестве самостоятельной или адъювантной терапии. Первое сообщение о применении ФДТ в адъювантном режиме после трансуретральной резекции мочевого пузыря у пациентов с папиллярными опухолями мочевого пузыря с высоким риском рецидива появилось в 1991 году [6]. В последующие годы это направление ФДТ активно развивалось. И. Г. Русаков и А. А. Быстров (2003) при проведении адъювантной ФДТ 61 больному с поверхностным РМП использовали отечественный фотосенсибилизатор «Фотогем» и диодный лазер с дозой световой энергии 10-15 Дж/см2. Срок наблюдения составлял от 3 до 49 месяцев и в среднем равнялся 22,3 месяца. Рецидивирование опухоли выявлено у 19 больных (31,1 %), причем у двоих из них отмечено прогрессирование процесса, что потребовало выполнения радикальной операции. При этом у 5 больных рецидивы выявлены через 4 месяца, а у 14 — в сроки более 15 месяцев наблюдения. Отсутствовал рецидив у 42 больных (68,9 %). У всех пациентов в среднем на протяжении месяца после введения препарата отмечалась кожная фототоксичность, однако при соблюдении светового режима серьезных последствий данного осложнения не выявлено ни у одного больного [7]. Известен способ ФДТ поверхностного РМП, при котором опухоль локально облучают лазером с выходной мощностью 0,5-2 Вт, длиной волны 662 нм и световой энергией 300-600 Дж/см2 в течение 10-30 мин в присутствии фотосенсибилизатора фотодитазина, вводимого внутривенно из расчета 0,8-1 мг/кг. Затем в мочевой пузырь вводят силиконовый баллон с размещенным в нем фиброоптическим волокном с цилиндрическим диффузором. Баллон заполняют дистиллированной водой и продолжают лазерное облучение всей слизистой мочевого пузыря световой энергией 30-40 Дж/см2 в течение 40-60 мин [8].

Фотосенсибилизаторы в лечении рака предстательной железы

Принцип ФДТ рака предстательной железы сходен с таковым для опухолей других локализаций — введение фотосенсибилизатора с последующим проведением облучения ткани органа через оптические световоды. Под воздействием лазерного излучения фотосенсибилизатор, введенный в ткань предстательной железы, вызывает ряд реакций, которые ведут к активизации процесса перекисного окисления. Это, в свою очередь, приводит к некрозу опухолевых клеток за счет высвобождения свободных радикалов кислорода, нарушению микроциркуляции в капиллярах с развитием ишемического некроза, местному иммунному воспалению, которое также потенциально может приводить в последующем к абляции опухоли [9].

Первое поколение фотосенсибилизаторов отличалось длительным периодом экспозиции. Механизм действия второго поколения фотосенсибилизаторов, которые применяют в настоящее время, основан на сосудистых эффектах и поэтому время экспозиции исчисляется минутами. В разных исследованиях лазерному облучению подвергался различный объем предстательной железы — половина, вся железа, резидуальные ткани после ТУР. Несмотря на то, что в некоторых публикациях осложнений вообще не наблюдалось [10], описаны достаточно серьезные осложнения ФДТ — ректоуретральные свищи, острая задержка мочеиспускания и сепсис [11]. Возможно, вероятность развития осложнений зависит от доз используемых фотосенсибилизаторов и мощности светового воздействия.

Б. Я. Алексеев и соавт. (2011) проводили ФДТ 18 больным раком предстательной железы с применением фотосенсибилизаторов фотосенса и радахлорина [12]. Фотосенсибилизатор вводили за 2-4 часа до сеанса ФДТ. Под ультразвуковым контролем устанавливали 4-7 игл в предстательную железу, число участков облучения было от 4 до 15. Иглы и оптические волокна перемещали одновременно, чтобы задействовать весь объем предстательной железы. При ФДТ использовалось излучение с длиной волны 662 нм. Среднее время операции составляло 27 минут. Показаниями к ФДТ рака предстательной железы считали локализованную форму заболевания с низким риском прогрессирования.

Эффект современных ФДТ-препаратов основан на сосудистом воздействии с формированием микротромбов. При активации светом с длиной волны 763 нм фотосенсибилизатор нарушает кровоснабжение опухоли. Впоследствии наблюдается быстрое повреждение сосудистой стенки, формирование микротромбов в капиллярном русле и зоны ишемического некроза. Сегодня сосудисто-направленная ФДТ считается одним из самых перспективных направлений в этой области.

J. Trachtenberg и соавт. (2007) изучили эффективность ФДТ с фотосенсибилизатором тука-дом у 85 пациентов с рецидивом РПЖ после лучевой терапии. Фтосенсибилизатор вводили внутривенно в дозе 4 мг/кг, световоды вводили трансперинеально, а мощность излучения составляла 200 Дж [13]. У 5 больных отмечены побочные эффекты лечения — острый простатит, гематурия, острый орхит.

Осложнения достаточно быстро купировались в раннем послеоперационном периоде. Через 6 месяцев после сеанса ФДТ пациентам выполняли биопсию, которая у 80 % оказалась негативной. Объем аваскулярной зоны, полученной в результате сеанса, был прямо пропорционален дозе облучения. В связи с этим авторы указали, что результаты ФДТ можно улучшить за счет увеличения дозы облучения.

Таким образом, сегодня ФДТ является перспективным малоинвазивным методом лечения рака предстательной железы, который может быть проведен как у больных с низким риском прогрессирования, так и с местным рецидивом после лучевой терапии. Необходимы дальнейшие исследования эффективности и переносимости этого вида лечения для более широкого внедрения его в широкую клиническую практику.

Фотосенсибилизаторы в лечении рака почки

Золотым стандартом лечения рака почки является радикальная нефрэктомия. Однако в последние годы показания к органосохраняющим операциям существенно расширены. Результаты рандомизированных исследований, сравнивающих резекцию и нефрэктомию при здоровой контралатеральной почке, говорят о правомочности органосохраняющего подхода при небольших размерах и удобной для резекции локализации опухоли [14]. Основными критериями оценки эффективности органосохраняющего лечения является частота местных рецидивов и отдаленная выживаемость. Причинами локального рецидива являются нерадикальность выполненной резекции почки и мультифокальный рост опухоли, частота которого, по данным

H. Schlichter и соавт. (1999), может достигать 17,2 %, при этом 94 % рецидивов выявляют в течение 1 года после оперативного вмешательства [15]. Эти рецидивы не являются истинными, скорее они связаны с неполным удалением опухоли во время операции, а экспресс-биопсия, выполненная во время операции, не является точным критерием оценки радикальности. Это связано с тем, что при ее выполнении отсутствует возможность четкой визуализации опухоли в крае резекции и в местах, где производится биопсия, поскольку биопсия берется случайным способом. Таким образом, весьма актуальной является разработка методов, позволяющих визуализировать опухоль и производить более точную биопсию из подозрительных участков при выполнении органосохраняющего лечения рака почки. Одним из таких методов является флуоресцентная диагностика злокачественных новообразований.

К настоящему времени в нашей стране и за рубежом накоплен опыт использования фотосенсибилизаторов в диагностических целях при раке почки, однако эти исследования носили пилотный характер и были выполнены на небольших когортах пациентов [16, 17, 18].

M. R. Hoda и G. Popken (2009) использовали флуоресцентный контроль для уточнения границ опухолевых узлов при лапароскопической резекции почки. Чувствительность метода, по данным авторов, составила 97 %, а специфичность — 68 % [18]. В исследовании О. И. Аполихина и соавт. (2012) показана высокая диагностикая ценность фотосенсибилизатора аласенса, использованного для оценки радикальности оперативного лечения рака почки у 20 больных [16]. У 15 (75 %) пациентов интрао-перационно флуоресценция хирургического края резекции отсутствовала, что было подтверждено при морфологическом исследовании. У 5 (25 %) больных была выявлена флуоресценция хирургического края. Этим 5 пациентам была выполнена дополнительная резекция хирургического края до зоны отсутствия флюоресценции почечной паренхимы. Морфологическое исследование показало наличие опухолевой ткани только у 1 из 5 пациентов, которым делали дополнительную резекцию хирургического края, а у 4 больных имела место ложнопозитивная флоуресценция. Только у 1 пациента флюоресцентная диагностика позволила повысить радикальность операции.

Таким образом, имеющийся на сегодняшний день опыт свидетельствует о несомненной перспективности применения фотосенсибилизаторов в диагностике и лечении опухолей различной локализации. При этом многие вопросы их использования в онкоурологии требуют дальнейшего изучения.

Список литературы

1. Kelly J. F, Snell M. E. Hematoporphyrin derivate: a possible aid in diagosis and therapy of carcinoma of the bladder // J. Urol. 1976. Vol. 115. P. 150-151.

2. Benson Jr R. C., Farrow G., Kinsey J. et al. Detection and localization of in situ carcinoma of the bladder with hematoporphyrin derivate // Mayo. Clin. Proc. 1982. Vol. 57. P. 548-555.

3. Datta S. N., Loh C. S., MacRobert A. J. et al. Quantitative studies of the kinetics of 5-aminolaevulinic acid-induced fluorescence in bladder transitional cell carcinoma // Br. J. Cancer. 1998. Vol. 78. P. 1113-1118.

4. Van den Boogert J., van Hillegersberg R., de Rooij F. W., de Bruin R. W., Edixhoven-Bosdijk A., Houtsmuller A. B., Siersema P. D, Wilson J. H., Tilanus H. W. 5-Aminolaevulinic acid-induced protoporphyrin IX accu mulation in tissues: pharmacokinetics a

oral or intravenous adminis tration // J. Photochem. Photobiol. B. 1998. Vol. 15. N 44. P. 29-38.

5. ZaakD., FrimbergerD., Stepp H. et al. Quqntification of 5-aminolrvulinic acid induced fluorescence improves the specificity of bladder cancer detection // J. Urol. 2001. Vol. 166. P. 1665-1669.

6. Dugan M., Crawford E, Nseyo U. Photodynamic therapy (PDT) after transurethral resection for superficial papillary bladder carcinoma (SBC): a randomized trial. // Proc. ASCO. 1991. Vol. 10. P. 173.

7. Русаков И. Г., Быстров А. А. Хирургическое лечение, химио-и иммунотерапия больных поверхностным раком мочевого пузыря // Практическая онкология. 2003. Т. 4, № 4. С. 214224.

8. Сорокатый А. Е., Ягудаев Д. М., Маркова М. В. Фотодинамическая терапия в урологии // Лазерная медицина. 2006. Т. 10, Вып. 3. С. 58-61.

9. Moore C. M., Pendse D., Emberton M. Photodynamic therapy for prostate cancer — a review of current status and future promise // Nature Clin. Practice Urology. 2009. Vol. 6. P. 18-30.

10. Zaak D., Stroka R., Hoppner M. et. al Photodynamic therapy by means of 5-ALA induced PP1X in human prostate cancer-preliminary results // Med. Laser Appl. 2003. Vol. 18. P. 91-95.

11. Trachtenberg J., Weersink R. A., Davidson S. R., Haider M. A., Bogaards A., Gertner M. R., Evans A., Scherz A., Savard J., Chin J. L., Wilson B. C., Elhilali M. Vascular-targeted photodynamic therapy (padoporfin, WST09) for recurrent prostate cancer after failure of external beam radiotherapy: a study of escalating light doses. // BJU Int. 2008. Vol. 102 (5). P. 556-562.

12. Алексеев Б. Я. Новые малоинвазивные технологии лечения рака предстательной железы // Экспериментальная и клиническая урология. 2011. № 2-3. С. 57-61.

13. Trachtenberg J., Bogaards A., Weeesink R. A. et al. Vascular targeted photodynamic therapy with palladium-bacteriopheo-phorbide photosensitized for reccurent prostate cancer following definitive radiation therapy: assessment of safety and treatment response // The Journal of Urology. 2007. Vol. 178, issue 5. P. 1974-1979.

14. Матвеев В. Б., Перлин Д. В., Фигурин К. М., Волкова М. И. Органосохраняющее лечение рака почки // Практическая онкология. 2005. Т. 6, № 3. С. 162-166.

15. Schlichter A., Wunderlich H., Junker K., Kosmehl H., Schubert J. Limits for organ-preserving surgery in renal cell carcinoma // Uro-loge A. 1999. Vol. 38, N 5. P. 479-485.

16. Аполихин О. И, Чернышев И. В., Сивков А. В., Алтунин Д. В., Мельник К. К., Комарова В. А. Эффективность фотосенсибилизатора Аласенс для оценки радикальности операции по поводу рака почки // Экспериментальная и клиническая урология. 2012. № 2. C. 58-60.

17. Чернышев И. В., Алтунин Д. В., Самсонов Ю. В., Каллаев К. К. Новые возможности фотодинамической диагностики и лечения рака предстательной железы и почки // Экспериментальная и клиническая урология. 2011. № 2-3. С. 92-94.

18. Hoda M. R., Popken G. Surgical outcomes of fluorescence-guided laparoscopic partial nephrectomy using 5-aminolevulinic acid-induced proto porphyrin IX // Surg. Res. 2009. Vol. 154, 32. P. 220-225.

Photosensitizer in diagnostic and treatment of oncourological diseses

Slesarevskaya M.N., Sokolov A.V., Kuzmin I.V.