Х.С. Ибишев1, Н.А. Нашивочникова2, А.В. Царева3, И.А. Шадеркин4, С.С. Красняк5
1 ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России; д. 29, переулок Нахичеванский, Ростов-на-Дону, 344022, Россия
2 ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет» Минздрава России; д. 10/1, пл. Минина и Пожарского, Нижний Новгород, 603950, Россия
3 Медицинский центр «АВИЦЕННА» группа компаний «Мать и дитя»; д. 17, ул. Коммунистическая, Новосибирск, 630099, Россия
4 Институт цифровой медицины Сеченовского медицинского университета; д. 2, стр. 1, Абрикосовский пер., Москва, 119435, Россия
5 НИИ урологии и интервенционной радиологии им. Н.А. Лопаткина – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России; д. 51, 3-я Парковая ул., Москва, 105425, Россия
Цистит – одна из самых распространенных форм инфекций мочевыводящих путей (ИМП). Результаты эпидемиологических исследований показывают, что хотя бы один эпизод острого цистита переносят в течение жизни более 50% женщин.
Высокую частоту возникновения цистита именно у женщин связывают с анатомическими, физиологическими и гормональными особенностями женского организма [1–3].
Важная особенность цистита – склонность к хроническому рецидивированию. Установлено, что после первого клинического проявления ИМП у 25% женщин рецидив развивается в течение полугода, у 40% – в течение одного года, а примерно у половины женщин, оказавшихся на приеме у врача по поводу ИМП, определяют уже рецидивирующую форму заболевания [4, 5]. До настоящего времени антибиотики остаются «золотым стандартом» лечения и профилактики рецидивирования ИМП. Однако их длительное применение приводит к росту числа осложнений и селекции микроорганизмов, резистентных к антибиотикам. По некоторым подсчетам, к 2050 г. заболевания, вызванные антибиотико-резистентными штаммами микроорганизмов, будут ежегодно приводить к примерно 10 млн смертей [6]. Поэтому поиск безопасной и эффективной стратегии лечения и профилактики рецидивирующего цистита является крайне актуальной проблемой.
Один из перспективных вариантов решения данной проблемы, помимо рационального подхода к использованию антибактериальных средств, – это поиск альтернативных антибиотикам методов лечения и профилактики. В настоящее время комплексы, содержащие D-маннозу, зарекомендовали себя как один из подобных вариантов терапии хронического цистита.
D-манноза – моносахарид, который естественным образом вырабатывается организмом из глюкозы. Он присутствует в клетках организма и в некоторых продуктах питания. D-манноза отличается от глюкозы инверсией одного из четырех хиральных центров молекулы, а именно того, что расположен у атома углерода в положении 2 [7].
По меньшей мере 90% принятой D-маннозы всасывается в верхних отделах кишечника. Его особенность в том, что, несмотря на простое строение, этот углевод не метаболизируется в организме человека. Следовательно, он не накапливается в печени или других органах, а выводится в непревращенном виде с мочой. Примерно через 60 мин после приема внутрь он поступает в мочевые пути в неизмененном виде [8].
Одним из комплексов, в состав которого входят D-манноза в дозировке 2500 мг, олигомерные проантоцианидины из экстракта виноградных косточек, арбутин из экстракта Толокнянки обыкновенной и витамин С является «Цисталис® Д Плюс».
Целью настоящего исследования является сравнение эффективности Цисталис® Д Плюс с антибиотикотерапией в отношении купирования обострения хронического рецидивирующего цистита.
Материалы и методы
В исследование были включены 120 пациенток в возрасте от 18 до 45 лет. Критериями включения стали: типичные для цистита жалобы (боль внизу живота, учащенное болезненное мочеиспускание), бактериурия и/или лейкоцитурия в общем анализе мочи, положительный посев мочи. Уровень боли оценили с помощью визуально-аналоговой шкалы (ВАШ). С учетом наличия двух обострений цистита в течение полугода или трех в течение года всем пациентам поставили диагноз «Хронический цистит».
Все пациентки были разделены на 4 группы:
- Первая группа (n = 30) получала препарат «Цисталис® Д Плюс» на регулярной основе по одному саше (3,2 г) 1 раз в день в течение 7 дней с последующим наблюдением в течение 3 недель.
- Вторая группа (n = 30) получала препарат «Цисталис® Д Плюс» на регулярной основе по одному саше (3,2 г) 1 раз в день в течение 7 дней в сочетании с ибупрофеном по 400 мг 3 раза в сутки в течение 7 дней или в сочетании с феназопиридина гидрохлоридом по 100 мг по 2 таблетки 3 раза в день в течение 2-х дней с последующим наблюдением в течение 3-х недель.
- Третья группа (n = 30) получала фосфомицина трометамол 3 г однократно в сочетании с ибупрофеном по 400 мг 3 раза в сутки в течение 7 дней или в сочетании с феназопиридина гидрохлоридом по 100 мг по 2 таблетки 3 раза в день в течение 2-х дней с последующим наблюдением в течение 3-х недель.
- Четвертая группа (n = 30) получала фосфомицина трометамол 3 г однократно с последующим наблюдением в течение 3-х недель.
Основные клинико-лабораторные показатели в группах к началу лечения достоверно не отличались. Общая длительность наблюдения составила 1 месяц.
С целью стандартизации вводимых данных и возможности статистической обработки значение числа лейкоцитов в полях зрения «сплошь» или «большое количество» принималось за 100. При интервальных значениях (например, «10–20 в поле зрения») рассчитывалось среднее арифметическое значение из максимального и минимального значений.
С целью количественной оценки и межгруппового сравнения полуколичественным показателям (оценка болезненности в надлобковой области, содержание бактерий в осадке анализа мочи) присваивались численные значения.
Так как время, прошедшее с момента появления симптомов до начала лечения, может существенно повлиять на его эффективность, пациентки отмечали время от начала симптомов до обращения к врачу (менее 6 ч, 6–12 ч, 12–24 ч, более 24 ч).
Для оценки выраженности симптоматики цистита применялась Шкала оценки симптомов острого цистита (Acute Cystitis Symptom Score – ACSS) [9]. Анкета состоит из 18 пунктов, построенных в виде порядковых и интервальных шкал, разделенных на 4 секции: a) Typical, содержащую 6 пунктов, касающихся наиболее типичных симптомов острого цистита; b) Differential, включающую 4 пункта о симптомах, касающихся других распространенных урогенитальных патологий; c) Quality of life, состоящую из 3-х пунктов, касающихся влияния симптомов на качество жизни опрашиваемых; d) Additional, содержащую 5 пунктов, позволяющих выявлять дополнительную информацию о состояниях, способных осложнять течение заболевания и/или влиять на выбор терапии.
В качестве исследуемой терапии был выбран комплекс «Цисталис® Д Плюс», содержащий 2500 мг D-маннозы, экстракт толокнянки (лат. Arctostáphylos úvaúrsi), стандартизированный по содержанию арбутина (10%), экстракт виноградной косточки, стандартизированный по содержанию олигомерных проантоцианидинов (98%), аскорбиновую кислоту.
Для оценки различий внутри группы в разные периоды времени применялся двухфакторный ранговый дисперсионный анализ Фридмана для связанных выборок. Для межгрупповых сравнений применялся t-критерий для несвязанных выборок, в случае нормального распределения данных, и U-критерий Манна– Уитни для независимых выборок – если распределение признака отличалось от нормального.
Результаты
Оценка боли по ВАШ
Уже на третий день лечения пациенты во всех группах отметили значительное снижение интенсивности боли по ВАШ. В группе 1, принимавшей «Цисталис® Д Плюс» в режиме монотерапии на 3, 7 и 30 дни после лечения оценка боли во ВАШ снизилась на 52,6, 69,6 и 74,3% соответственно (p<0,001). При сочетании «Цисталиса® Д Плюс» с феназопиридином или нестероидным противовоспалительным средством (НПВС) эффективность увеличивается до 65,6, 75,0, 84,4%, на 3, 7 и 30 сутки соответственно. Наиболее выраженно на 3 и 7 сутки интенсивность боли снижалась в группе, получавшей фосфомицина трометамол и феназопиридин. Однако после 7 суток лечения выраженность боли была сопоставима во всех группах (табл. 2).
Оценка симптоматики по ACSS
Во всех группах уже на 3, 7 и 30 дни после начала терапии отмечалось достоверное снижение выраженности симптомов острого цистита по шкале ACSS. В группе 1, получавшей только «Цисталис® Д Плюс», оценка по шкале ACSS снизилась на 63,9, 74,2 и 82,5% соответственно (p < 0,001). Результаты были сопоставимы с таковыми в остальных группах (рис. 1, табл. 3).
Динамика воспалительных изменений
Во всех группах отмечалось достоверное снижение уровня воспаления, выразившееся в уменьшении числа лейкоцитов в моче. Число лейкоцитов в полях зрения в группе, получавшей только «Цисталис® Д Плюс», на 3, 7, и 30 сутки снизилось на 82,3, 85,2, 89,8% соответственно. В других группах отмечались сопоставимые положительные изменения (рис. 2, табл. 4).
Динамика микробной нагрузки
Все вошедшие в исследование пациентки имели положительный посев мочи до начала лечения. Самым распространенным возбудителем были Е. coli – 66,7%, Enterococcus sp. – 16,7%, Klebsiella pneumoniae – 8,3%. Через 30 дней частота положительного посева мочи составляла 53,7%. В группах 1 и 2, не получавших антибактериальной терапии, частота достижения отрицательного посева мочи составила 33,3 и 40% соответственно. В группах 3 и 4, получавших фосфомицина трометамол, частота отрицательного посева мочи достигала 77 и 72,2%.
Степень микробной нагрузки по результатам посева мочи перед началом лечения достоверно не отличалась между группами, однако при повторном анализе через 30 дней в исследуемых группах степень бактериурии сократилась на 71,9, 67,3, 91,5 и 90,7%, в группах 1, 2 ,3 и 4 соответственно (рис. 3, табл. 5-6).
Степень бактериурии достоверно отличалась между группами на 3 и 7 сутки (p = 0,028 и p = 0,009, соответственно). Вместе с тем в группах 1 и 2, получавших Цисталис® Д Плюс, отмечалось достоверное снижение обсемененности мочи на 3 и 7 сутки после начала лечения. В группе 1 (Цисталис® Д Плюс) снижение на 3 и 7 сутки составило 65,0 и 75,0%, соответственно (p < 0,001). В группе 2 (Цисталис® Д Плюс + НПВС/феназопиридин) снижение на 3 и 7 сутки составило 76 и 88%, соответственно (табл. 7).
Обсуждение
«Цисталис® Д Плюс» достоверно уменьшает степень микробного обсеменения мочи по результатам как микроскопии осадка мочи, так и бактериологического исследования. Это логичное следствие специфического действия D-маннозы на основного возбудителя цистита – кишечную палочку.
Недавний метаанализ, опубликованный в Кокрановской библиотеке, показал, что в настоящее время из-за выраженной гетерогенности исследований (различные дозировки, группы сравнения, длительность применения и т. д.) нет возможности сделать обоснованный вывод об эффективности либо неэффективности D-маннозы в лечении инфекций мочевыводящих путей [10]. На 2023 г. существует лишь ограниченное число рандомизированных сравнительных исследований, показавших, что D-манноза в монотерапии имеет преимущества перед плацебо или антибактериальной терапией.
Рандомизированное исследование в сравнении с продолжительной профилактикой нитрофурантоином показало, что применение D-маннозы в течение 6 месяцев снижает вероятность развития рецидива с 60 до 15% по сравнению с группой, не получавшей какой-либо профилактики. Эффективность D-маннозы в профилактике обострений цистита оказалась сходной с нитрофурантоином [11].
В другом исследовании при сравнении с интермиттирующей антибиотикопрофилактикой (ко-тримоксазол 600 мг на ночь 1 неделя в месяц) применение D-маннозы показало достоверно более высокую эффективность в продлении периода ремиссии (52,7 ± 11,2 дней для ко-тримоксазола против 200 ± 50,7 дней для D-маннозы [12].
По результатам другого исследования даже кратковременное применение D-маннозы в течение 2 недель достоверно снижает с 33,3 до 4,5% частоту рецидивирования при наблюдении в течение 12 месяцев [13].
Высокая эффективность «Цисталиса® Д Плюс» может быть обусловлена тем, что в нем содержится не только D-манноза, но и проантоцианидины. Как было показано ранее в исследованиях, добавление 2 г D-маннозы к проантицианидинам позволяет еще на 44,4% уменьшить частоту возникновения рецидивов по сравнению с теми, кто принимает только проантоцианидины [14].
«Цисталис® Д Плюс» в монотерапии достоверно снижает выраженность воспалительных изменений, сохраняя противовоспалительный эффект даже через 30 дней. Уровень лейкоцитов в моче снижается в 5,5 раз. Группы, помимо «Цисталиса® Д Плюс» принимавшие НПВС, феназопиридин или фосфомицина трометамол, показали более выраженное снижение воспалительных маркеров в моче, что является вполне очевидным исходом. Любопытно, что на 30 сутки после лечения достоверная разница между группами исчезает.
Возможно, выраженная противовоспалительная активность «Цисталиса® Д Плюс» связана с наличием высокой дозировки олигомерных проантоцианидинов (OPC). Поскольку OPC показали способность снижать образование множества провоспалительных цитокинов (TNF-α, Il-1β) и уменьшать выработку перекиси водорода макрофагами [15, 16].
В ходе исследования мы показали, что «Цисталис® Д Плюс» как в режиме монотерапии, так и в сочетании с НПВС и анальгетиками уже на 3 сутки более чем в два раза уменьшает интенсивность боли. После 7 суток лечения выраженность боли была сопоставима во всех группах.
«Цисталис® Д Плюс» в режиме монотерапии быстро и достоверно снижает выраженность симптомов цистита (-63,9% на 3 сутки по шкале ACSS). «Цисталис® Д Плюс» при приеме в начале заболевания имеет сопоставимую эффективность в снижении симптомов острого цистита по сравнению с комплексной терапией, включающей НПВС или феназопиридин, при оценке на 3, 7 и 30 сутки.
Бактериостатическая активность в отношении патогенов, отличных от E.coli, может объясняться присутствием в «Цисталис® Д Плюс» арбутина – более универсального антибактериального агента, который уже много лет успешно применяется в лечении ИМП. Арбутин по своей сути является пролекарством, которое в организме превращается в гидрохинон, который на 90,7% выделяется с мочой [17]. Данное вещество оказывает прямой бактерицидный эффект в отношении более чем 70 видов бактерий. В зависимости от концентрации гидрохинон приводит либо к высвобождению составляющих клетки (нуклеиновые кислоты, глутаминовая кислота) во внешнюю среду, либо к денатурации бактериальных белков и лизису клеточной мембраны, либо к агглютинации бактерий [18].
В рандомизированных сравнительных исследованиях было показано, что применение аскорбиновой кислоты в 2,3 раза снижало риск рецидива ИМП у беременных женщин [19]. Лечебное воздействие аскорбиновой кислоты в этой ситуации реализуется за счет уменьшения экспрессии генов, отвечающих за антибиотикорезистентность (blaSHV, blaTEM, blaCTX-M, blaVIM, blaNDM и blaIMP) и формирование биопленок (lasR, lecA и pelA), а также антиоксидантной активности [20].
Несмотря на выраженный клинический и противорецидивный эффект, в группах, не получавших антибиотик, не у всех пациентов удалось достигнуть стерильности мочи. Тем не менее у 94,5% из таких пациентов степень микробной нагрузки опустилась ниже диагностически значимого титра в 105 КОЕ/мл в группе 1 и у 77,8% – в группе 2. Таким образом, если принять в расчет тех пациентов, у которых была отмечена полная элиминация возбудителя, то общая микробиологическая эффективность лечения составила: 96,3; 86,7; 100, 100% в группах 1, 2, 3 и 4 соответственно.
Заключение
«Цисталис® Д Плюс» как в режиме монотерапии, так и в сочетании с другими группами препаратов достоверно приводит к быстрому и стойкому облегчению симптомов рецидивирующего цистита (уменьшение боли, снижение частоты мочеиспускания), а также к выраженному снижению микробной нагрузки у пациенток с рецидивирующим циститом.
Литература:
- Foxman B. Urinary tract infection syndromes: occurrence, recurrence, bacteriology, risk factors, and disease burden. Infect Dis Clin North Am 2014;28(1):1-13. https://doi.org/10.1016/ j.idc.2013.09.003.
- Слесаревская М.Н., Игнашов Ю.А., Кузьмин И.В., Аль-Шукри С.Х. Стойкая дизурия у женщин: этиологическая диагностика и лечение. Урологические ведомости 2021;11(3):195-204. [Slesarevskaya M.N., Ignashov Y.A., Kuzmin I.V., Al-Shukri S.K. Persistent dysuria in women: etiological diagnostics and treatment. Urologicheskie vedomosti = Urology reports 2021;11(3):195-204. (In Russian)]. https://doi.org/10.17816/uroved81948.
- Борисов В.В. Диагностика и терапия инфекций мочевыводящих путей. О чем следует помнить всегда (клиническая лекция). Часть 1. Урологические ведомости 2017;7(3):52–9. [Borisov V.V. Diagnosis and therapy of urinary tract infections. What should always be remembered (clinical lecture). Part 1. Urologicheskie vedomosti = Urology reports 2017;7(3):52–9. https://doi.org/10.17816/uroved7352-59. (In Russian)].
- Gupta K, Trautner BW. Diagnosis and management of recurrent urinary tract infections in non-pregnant women. BMJ 2013;346:f3140. https://doi.org/10.1136/bmj.f3140.
- Перепанова Т.С., Козлов Р.С., Руднов В.А., Синякова Л.А., Палагин И.С. Антимикробная терапия и профилактика инфекций почек, мочевыводящих путей и мужских половых органов. Федеральные клинические рекоменда-ции 2022;126 с. [Perepanova T.S., Kozlov R.S., Rudnov V.A., Sinyakova L.A., Palagin I.S. Antimicrobial therapy and prevention of infections of the kidneys, urinary tract and male genital organs. Federal clinical guidelines 2022;126 p. (In Russian)].
- Sarshar M, Behzadi P, Ambrosi C, Zagaglia C, Palamara AT, Scribano D. FimH and Anti-Adhesive therapeutics: A disarming strategy against uropathogens. Antibiotics (Basel) 2020;9(7):397. https://doi.org/10.3390/antibiotics9070397.
- Sharma V, Ichikawa M, Freeze HH. Mannose metabolism: More than meets the eye. Biochem Biophys Res Commun 2014;453:220– 8. https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2014.06.021.
- Hu X, Shi Y, Zhang P, Miao M, Zhang T, Jiang B. D-Mannose: Properties, production, and applications: An overview. Compr Rev Food Sci Food Saf 2016;15:773–85. https://doi.org/10.1111/1541-4337.12211.
- Alidjanov JF, Abdufattaev UA, Makhsudov SA, Pilatz A, Akilov FA, Naber KG, Wagenlehner FM. New self-reporting questionnaire to assess urinary tract infections and differential diagnosis: acute cystitis symptom score. Urol Int 2014;92(2):230-6. https://doi.org/10.1159/000356177.
- Cooper TE, Teng C, Howell M, Teixeira-Pinto A, Jaure A, Wong G. D-mannose for preventing and treating urinary tract infections. Cochrane Database Syst Rev 2022;8(8):CD013608. https://doi.org/10.1002/14651858.CD013608.pub2.
- Kranjčec B, Papeš D, Altarac S. D-mannose powder for prophylaxis of recurrent urinary tract infections in women: A randomized clinical trial. World J Urol 2014;32(1):79–84. https://doi.org/10.1007/s00345-013-1091-6.
- 12. Porru D, Parmigiani A, Tinelli C, Barletta D, Choussos D, Di Franco C, et al. Oral D-mannose in recurrent urinary tract infections in women: A pilot study. J Clin Urol 2014;7(3):208–13. https://doi.org/10.1177/2051415813518332.
- Domenici L, Monti M, Bracchi C, Giorgini M, Colagiovanni V, Muzii L, Benedetti Panici P. D-mannose: a promising support for acute urinary tract infections in women. A pilot study. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2016;20(13):2920-5.
- Salinas-Casado J, Méndez-Rubio S, Esteban-Fuertes M, Gómez-Rodríguez A, Vírseda-Chamorro M, Luján-Galán M, IglesiasGarcía C, Rituman G. Large study (283 women) on the effectiveness of Manosar®: 2 g of d-mannose + 140 mg of proanthocyanidins (PAC), of prolonged release. Arch Esp Urol 2020;73(6):491-8.
- Li WG, Zhang XY, Wu YJ, Tian X. Anti-inflammatory effect and mechanism of proanthocyanidins from grape seeds. Acta Pharmacol Sin 2001;22(12):1117-20.
- Bayeta E, Lau BHS. Pycnogenol inhibits generation of inflammatory mediators in macrophages. Nutr Res 2000;20(2):249–59. https://doi.org/10.1016/S0271-5317(99)00157-8.
- Quintus J, Kovar KA, Link P, Hamacher H. Urinary excretion of arbutin metabolites after oral administration of bearberry leaf extracts. Planta Med 2005;71(2):147–52. https://doi.org/10.1055/s-2005-837782.
- Maris P. Modes of action of disinfectants. Rev Sci Tech 1995;14(1):47-55. https://doi.org/10.20506/rst.14.1.829.
- Ochoa-Brust GJ, Fernández AR, Villanueva-Ruiz GJ, Velasco R, Trujillo-Hernández B, Vásquez C. Daily intake of 100 mg ascorbic acid as urinary tract infection prophylactic agent during pregnancy. Acta Obstet Gynecol Scand 2007;86(7):783-7. https://doi.org/10.1080/00016340701273189.
- Hassuna NA, Rabie EM, Mahd WKM. Refaie MMM, Yousef RKM, Abdelraheem WM. Antibacterial effect of vitamin C against uropathogenic E. coli in vitro and in vivo. BMC Microbiol 2023;23:112. https://doi.org/10.1186/s12866-023-02856-3.
Комментарии