Кузьмин И.В. Д.м.н., профессор кафедры урологии ФГБОУ ВО «Первый СПГМУ им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России, г. Санкт-Петербург, Россия
Лечение синдрома болезненного мочевого пузыря и интерстициального цистита должно быть патогенетически обосновано. Для этого нужно знать патогенез данного состояния. В уротелиальной дисфункции нарушение функции уротелия является одной из основных причин патогенеза и причиной развития.
Нервные элементы представлены немиелинизированными С-волокнами (заканчиваются в уротелии) и миелинизированными А-дельта-волокнами (заканчиваются в мышечном слое). Афферентные С-волокна будут реагировать на те нейротрасмиттеры, которые выделяются уротелием при его растяжении или других стимулах.
Если представить себе стенку мочевого пузыря, внутренний слой, то его можно сравнить с большим гигантским сенсором – то, что мы имеем, например, в своих гаджетах, TOUCH-технология, фактически то же самое, только здесь в качестве сенсорной основы служат рецепторы. Они представляют собой не классические рецепторы, а фактически ионные (катионные) каналы, которые регулируют поступление внутрь клетки ионов кальция и в меньшей степени натрия.
Ионные каналы могут реагировать практически на все – осмолярность, изменение кислотности, причем определенные ионные каналы реагируют на определенные факторы. Это может быть температура, причем разные температурные параметры влияют на собственные ионные каналы. И главное – основными ионными каналами и фактически единственными, до некоторого времени известными, являются TRP-каналы, или каналы транзиторного переходного потенциала, которых имеется 9 семейств. Сейчас под вопросом еще есть 10-й.
Первый канал был обнаружен и назван TRPV-1 в 1997 г., он является ванилоидным каналом. Кто занимался интерстициальным циститом в 90–00-е гг., тот знает, что для лечения данных состояний использовался капсаицин и резинифератоксин – ванилоидные субстанции, на которые реагирует TRPV-1 канал.
Всего каналов порядка 70 штук. На рисунке 1 видно, что представляют из себя ионные каналы. Это тетрамерные белковые образования, которые могут под воздействием различных факторов изменять свою конформацию и тем самым пропускать кальций и натрий внутрь клетки. На рисунке слева представлен самый большой кружок (оранжевый) внутри – это TRPV-4 канал. Он считается основным каналом, на который реагирует уротелий при растяжении мочевого пузыря.
Рис. 1. Ионные каналы
Так называемые TRPV-каналы экспрессируются во всех слоях стенки мочевого пузыря. В уротелии наиболее высокая экспрессия TRPМ4, TRPМ7 и TRPV4, которые рассматриваются как сенсоры растяжения.
TRPV1, TRPА1 и TRPМ8 экспрессируются на эфферентных нервах и участвуют в изменении функции МП во время воспаления или холодовой стимуляции.
Все бы было хорошо, но из 70 TRP-каналов с ответом на растяжение был доказан только один – TRPV4. Буквально несколько лет назад был получен новый канал и сделано открытие PIEZO-каналов 1 и 2, которые считаются на сегодняшний день основными, осуществляющими механотрансдукцию у млекопитающих не только в мочевом пузыре, но и в легких, и коже.
В 2021 г. за открытие этих каналов семейства PIEZO и механизма преобразования механических сигналов нейробиолог А. Патапутян и физиолог Д. Джулис были удостоены Нобелевской премии по физиологии.
Если представить механосенсорную функцию уротелия единой схемой, что мы можем получить? Происходит растяжение уротелиоцита – это первый пункт. Изменение мембранных свойств уротелиоцита приводит к тому, что открываются каналы PIEZO-1, 2 и TRPV4, кальций входит в уротелиоцит, из уротелиоцита выходит АТФ. И что происходит? Афферентная стимуляция пуринергических рецепторов. По факту механосенсорная функция – преобразование механических стимулов через биохимический компонент в электрические.
Эта система считается одной из самых быстрых процессов в живой природе.
В основе патогенеза гиперсенсорных фенотипов нарушений функции мочевого пузыря лежит увеличенная стимуляция афферентных нейронов в фазу наполнения цикла мочеиспускания. При этом воспаление рассматривается как основной фактор, который увеличивает чувствительность мочевого пузыря. Механизм влияния воспаления на сенсорную функцию заключается в усилении высвобождения нейромедиаторов, которые воздействуют на афферентные нервные окончания. В основе эфферентной стимуляции лежит усиление выхода АТФ из уротелиоцитов.
Гиперсенсорные реакции могут проявляться разной степенью выраженности наполнения МП, императивными позывами или болью. Два первых состояния будут проявляться гиперактивным МП, а если это боль – иная нозологическая единица – синдромом болезненного МП.
Здесь имеется в виду субклинический цистит.
Бактериальная колонизация ведет к воспалению, увеличивается стимуляция афферентных нейронов, изменяются свойства эндотелиоцитов, усиливаются свойства слущивания и апоптоз. Все это будет вести к гиперсенсорному мочевому пузырю.
В 2012 г. нами были получены данные, что инфекция мочевыводящих путей примерно в 10% случаев является триггером, который запускает каскад реакций, ведущих к развитию гиперактивного МП. Эти 10% пациенток крайне плохо реагируют на стандартную холинолитическую терапию. Более того, у данной категории пациенток, по нашим данным, при проведении уродинамических исследований 85% будут иметь гиперсенсорные формы МП, в отличие от пациентов-мужчин.
Таким образом, для женщин характерен гиперактивный МП без детрузорной активности – гиперсенсорная форма, которая в большой мере, как можно предположить, связана с уротелиальной дисфункцией.
Я бы хотел показать всем известный препарат бета-3-агонист мирабегрон, который уменьшает афферентную активность МП. Причем его эффект развивается уже в первую неделю лечения, что очень важно. Если сравнить эффективность и безопасность мирабегрона со стандартными М-ХБЛ, то, конечно, большие преимущества будут именно в сторону мирабегрона в плане эффекта у пациенток с гиперсенсорными формами.
Таким образом, воспаление играет важную роль в патогенезе гиперсенсорных форм МП. Существует прямая связь между ИМП и ГМП/СБМП.
Назначение мирабегрона снижает афферентную активность МП и показано больным с гиперсенсорным МП.
Материал подготовила и адаптировала Лелюк А.В.
Комментарии