А.А. Яковенко
ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России
ВВЕДЕНИЕ
Одно из проявлений белково-энергетической недостаточности (БЭН) у пациентов, получающих лечение программным гемодиализом, представлено дефицитом массы скелетной мускулатуры, сопровождающимся снижением ее функциональной активности [1, 2]. Данные изменения массы и функциональной активности скелетной мускулатуры полностью укладываются в синдром саркопении. Саркопения — это синдром, характеризующийся прогрессирующей генерализованной потерей массы и функциональной активности скелетной мускулатуры, что ведет к увеличению рисков неблагоприятных исходов, таких как физическая нетрудоспособность, низкое качество жизни и смерть. Диагноз саркопении ставится при обязательном сочетании у пациента дефицита массы скелетной мускулатуры и снижения ее функциональной активности (силы и/или работоспособности). При наличии у пациента только дефицита массы скелетной мускулатуры без нарушения ее функциональной активности ставится диагноз пресаркопении [3].
Симптомы саркопении встречаются в среднем у каждого третьего пациента на программном гемодиализе и имеют тенденцию к неуклонному нарастанию [4]. Саркопения служит независимым прогностическим фактором заболеваемости и смертности у гемодиализных пациентов [5]. Среди причин развития саркопении у гемодиализных больных наиболее значимым является гиперкатаболизм белка, обусловленный характерными для терминальной почечной недостаточности нарушениями обмена веществ, влиянием факторов, связанных с самой процедурой гемодиализа, воздействием на организм потенциально «уремических токсинов» (в том числе лептина), хроническим воспалительным стрессом [6]. В настоящее время одним из основных методов коррекции саркопении у данной когорты пациентов является изменение рациона пациента за счет увеличения дозы потребления пищевого белка с 1,1 до 1,4 г/кг идеальной массы тела в сутки [7]. Однако при этом отмечается увеличение продукции азотистых метаболитов, выраженности метаболического ацидоза и гиперфосфатемии, что значительно ухудшает состояние фосфорно-кальциевого обмена и увеличивает риск возникновения сердечно-сосудистых катастроф, а также требует увеличения времени самой гемодиализной терапии [7]. Также с целью коррекции саркопении у гемодиализных больных применяют препараты, обладающие анаболическими свойствами: андрогены, рекомбинантный гормон роста человека, инсулиноподобный фактор роста-1 человека [8, 9]. К недостаткам данного способа коррекции саркопении можно отнести значимое увеличение риска развития фатальных сердечно-сосудистых осложнений из-за возникающих грубых изменений липидного спектра, развитие тяжелого повреждения гепатоцитов, а у мужчин — рост маркеров повреждения ткани предстательной железы. Использование препаратов пептидного гормона грелина, который способствует нарастанию массы скелетной мускулатуры за счет значимого увеличения аппетита, стимуляции секреции гормона роста и подавления продукции лептина, в широкой клинической практике затруднительно из-за короткого периода полувыведения и необходимости частого парентерального введения препарата, а также его высокой стоимости [10]. В связи с этим разработка простого и вместе с тем эффективного метода коррекции саркопении остается актуальной проблемой практического здравоохранения. Одним из наиболее перспективных методов коррекции саркопении у пациентов, получающих лечение программным гемодиализом, следует считать перевод пациента на постоянную терапию постдилюционной онлайнгемодиафильтрацией с обязательным контролем потребления пищевого белка (1,1 г белка/кг идеальной массы тела в сутки) и добавлением к терапии препарата кетоаналогов аминокислот в дозе 0,2 г/кг идеальной массы тела в сутки.
Цель исследования — оценить эффективность использования комбинированной терапии постдилюционной онлайн-гемодиафильтрацией и препаратом кетоаналогов аминокислот в дозе 0,2 г/кг идеальной массы тела в сутки для коррекции саркопении у пациентов, получающих лечение программным гемодиализом, с адекватным уровнем потребления основных нутриентов.
ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ
Обследовано 645 пациентов с терминальной почечной недостаточностью, получающих лечение программным гемодиализом, среди них 300 мужчин и 345 женщин в возрасте 58,8 ± 6,9 года. Все больные получали лечение программным гемодиализом в течение 6,9 ± 2,1 года. Лечение проводили бикарбонатным гемодиализом на аппаратах «искусственная почка» с использованием воды, подвергнутой глубокой очистке методом обратного осмоса, капиллярных диализаторов площадью 1,2–2,0 м2 . Сеансы диализа проводили три раза в неделю по 4–5,5 часа. В исследовании у всех пациентов оценивали нутриционный статус с целью выявления пресаркопении и саркопении. Нутриционный статус определяли с помощью MIS (Malnutrition Inflammation Score) и учетной формы № 003/У (приказ Минздрава России от 05.08.2003 № 330 (ред. от 24.11.2016)«О мерах по совершенствованию лечебного питания в лечебно-профилактических учреждениях Российской Федерации»). Оценку функциональной активности скелетной мускулатуры осуществляли с использованием шкал MIS и SGA (субъективная глобальная оценка). Всем пациентам выполнено традиционное клинико-лабораторное обследование. Для контроля ежедневного потребления белков, жиров, углеводов, общей калорийности рациона пациенты заполняли пищевые дневники, где указывали качественный и количественный состав потребляемой ими пищи в течение недели. В качестве нормативов потребления основных питательных веществ использовали рекомендации ERBP (European Renal Best Practice, 2007) [7]: адекватное потребление пищевого белка — 1,1 г/кг идеальной массы тела в сутки, энергетическая ценность суточного рациона — 30–35 ккал/кг идеальной массы тела в сутки.
Для оценки компонентного состава тела использовали два метода:
Уровень лептина сыворотки крови определяли при помощи иммуноферментного анализа (ИФА) с использованием коммерческих наборов (DBC, Канада) в соответствии с инструкцией производителя. Диапазон референсных значений уровня лептина сыворотки крови составлял для мужчин 2–5,6 нг/мл и для женщин 3,7–11,1 нг/мл. Уровень интерлейкина-6 вычисляли с помощью Human 8-plexApanel (171-A11080) фирмы Bio-Rad (США) методом, основанным на селективном связывании определяемых цитокинов и сорбированных на поверхности микрочастиц антител. Диапазон референсных значений уровня интерлейкина-6 составил менее 7,0 пг/мл.
Статистический анализ полученных результатов проводили с использованием общепринятых параметрических и непараметрических методов. Для анализа и оценки полученных данных применяли стандартные методы описательной статистики. Центральные тенденции при нормальном распределении признака оценивали по величине средних значений и среднеквадратического отклонения (М ± σ); при асимметричном — по медиане и квартилям. Статистическую значимость межгрупповых различий количественных переменных определяли с помощью дисперсионного анализа (ANOVA), критерия Манна–Уитни или Уилкоксона, бинарных переменных — с помощью χ2 критерия. Для оценки взаимосвязи двух переменных использовали корреляционный анализ с расчетом непараметрического коэффициента корреляции Спирмена (Rs). Нулевую гипотезу (ошибка первого рода) отвергали при p < 0,05. Расчеты осуществляли при помощи пакета прикладных статистических программ STATISTICA Ver. 8.0 (StatSoft, Inc., США).
РЕЗУЛЬТАТЫ
На основании результатов анализа пищевых дневников было выявлено, что среди 645 обследуемых было 625 (97 %) пациентов с адекватным потреблением основных нутриентов и 20 (3 %) пациентов с неадекватным потреблением основных нутриентов. Последние были исключены из дальнейшего исследования. По результатам оценки компонентного состава тела и оценки функциональной активности скелетной мускулатуры у 173 (28 %) пациентов была диагностирована пресаркопения, у 135 (21 %) пациентов — саркопения. Пациенты без признаков пресаркопении и саркопении также были исключены из дальнейшего исследования. Из 308 пациентов с адекватным потреблением основных нутриентов в сочетании с документированной пресаркопенией или саркопенией при помощи метода Монте-Карло случайным образом отобрали 150 человек, которых распределили на три группы:
В связи с тем что основной терапевтической мишенью нашего исследования являлась коррекция дефицита массы скелетной мускулатуры, который служит основным критерием для диагностики как пресаркопении, так и саркопении, в дальнейшем исследовании разделение пациентов в группах по признаку пресаркопения/саркопения не проводилось.
При сравнительном анализе групп на момент начала исследования по возрасту пациентов, длительности заместительной почечной терапии программным гемодиализом, уровню лептина и интерлейкина-6 в сыворотке крови, а также уровню основных лабораторных и инструментальных показателей нутриционного статуса, компонентного состава тела статистически значимых различий обнаружено не было. В каждой группе отмечалась умеренная гиперлептинемия, повышенный уровень интерлейкина-6, а также незначительно выраженный метаболический ацидоз. Пациенты, отмечающие снижение двигательной активности как по данным MIS, так и по данным SGA, достоверно превалировали над пациентами без нарушения двигательной активности во всех трех группах.
За пациентами осуществляли динамический контроль и через 6 и 12 месяцев у них повторно оценивали основные показатели нутриционного статуса (лабораторные и инструментальные), показатели компонентного состава тела, характер двигательной активности, уровень лептина и интерлейкина-6 в сыворотке крови, а также традиционные клинико-лабораторные показатели.
Динамика лабораторных показателей, уровня лептина и интерлейкина-6 сыворотки крови, а также показателей компонентного состава тела у пациентов 1-й группы представлена в табл. 1.
Таблица 1. Динамика лабораторных показателей, уровня лептина и интерлейкина-6 сыворотки крови, а также показателей компонентного состава тела у пациентов 1-й группы
| Показатель | До начала исследования (n = 50) | Через 6 месяцев (n = 50) | Через 12 месяцев (n = 50) | p1/2 | p1/3 | p2/3 |
| Лептин, нг/мл | 11,5 ± 2,1 | 10,9 ± 1.8 | 9,6 ± 1.4 | 0,128 | < 0,001 | <0,001 |
| Интерлейкин-6, пг/мл | 8.4 ± 0,8 | 8.1 ± 0.6 | 7.3 ± 0,5 | 0,037 | < 0,001 | <0,001 |
| Общий белок, г/л | 65,6 ± 4.7 | 63,9 ± 3.5 | 61,8 ±3.2 | 0,042 | <0,001 | 0,002 |
| Трансферрин, г/л | 1,89 ±0,25 | 1,84 ±0,28 | 1,73 ± 0,23 | 0,43 | <0,001 | 0,034 |
| Альбумин, г/л | 36,1 ±0,5 | 34,6 ± 0,7 | 33,1 ± 0.4 | < 0,001 | <0,001 | <0,001 |
| Неорганический фосфор, ммоль/л | 1,96 ±0,11 | 1,92 ±0,17 | 1,87 ±0,14 | 0,165 | 0,111 | 0,034 |
| рн | 7,35 ± 0,10 | 7,34 ±0,10 | 7,35 ± 0,20 | 0,618 | 0,999 | 0,752 |
| Индекс массы тела, кг/м; | 24,3 ± 2,1 | 23,9 ± 2,7 | 24,1 ± 1,9 | 0,41 | 0,618 | 0,147 |
| Окружность мышц плеча по данным калиперометрии, см | 21,9 ± 1,6 | 21,6 ± 1.9 | 21,1 ± 1,5 | 0,395 | 0,011 | 0,669 |
| Масса скелетной мускулатуры по данным биоимпедансометрии, % | 33,1 ±3.2 | 32,9 ± 2.7 | 30,4 ± 2,9 | 0,736 | <0,001 | <0,001 |
| Снижение двигательной активности по данным MIS, количество человек | 34 (68 %) | 34 (68 %) | 35 (70 %) | 0,999 | 0,672 | 0,672 |
| Снижение двигательной активности по данным SGA, количество человек | 35 (70 %) | 34 (68 %) | 33 (66 %) | 0,828 | 0,523 | 0,672 |
В 1-й группе пациентов через 6 месяцев наблюдения было отмечено достоверное снижение в сыворотке крови уровней общего белка, альбумина. Через 12 месяцев снижение уровней общего белка и альбумина продолжилось. Также через 12 месяцев наблюдения определялось достоверно значимое снижение массы скелетной мускулатуры по данным калиперометрии и биоимпедансометрии. При этом значимого увеличения доли пациентов, отмечающих снижение двигательной активности как по данным MIS, так и по данным SGA отмечено не было.
Динамика лабораторных показателей, уровня лептина и интерлейкина-6 сыворотки крови, а также показателей компонентного состава тела у пациентов 2-й группы представлена в табл. 2.
Таблица 2. Динамика лабораторных показателей, уровня лептина и интерлейкина-6 сыворотки крови, а также показателей компонентного состава тела у пациентов 2-й группы
| Показатель | До начала исследования (n = 50) | Через 6 месяцев (n = 50) | Через 12 месяцев (n = 50) | p1/2 | p1/3 | p2/3 |
| Лептин, нг/мл | 11,2 ±2,1 | 10,0 ± 1.9 | 9,2 ± 1.6 | 0,026 | < 0,001 | 0,024 |
| Интерлейкин-6, пг/мл | 8.8 ± 0.7 | 8,3 ± 0,5 | 7,5 ± 0.6 | 0,016 | < 0,001 | 0,028 |
| Общий белок, г/л | 65,2 ± 5.6 | 67,5 ± 4.1 | 67,9 ± 5,7 | 0,021 | 0,018 | 0,688 |
| Трансферрин, г/л | 1,91 ±0,31 | 1,98 ±0,22 | 2,09 ± 0,27 | 0,195 | 0,002 | 0,027 |
| Альбумин, г/л | 35,8 ± 0.6 | 37,1 ±0,5 | 37,3 ± 0.8 | < 0,001 | <0,001 | 0,137 |
| Неорганический фосфор, ммоль/л | 2,08 ± 0,09 | 2,13 ±0,11 | 2,13 ±0,12 | 0,014 | 0,02 | 0,999 |
| рн | 7,34 ± 0,20 | 7,34 ±0,10 | 7,33 ± 0,20 | 0,803 | 0,752 | 0,999 |
| Индекс массы тела, кг/м2 | 23,7 ± 2.8 | 24,2 ± 2.6 | 24,8 ± 2,7 | 0,357 | 0,048 | 0,26 |
| Окружность мышц плеча по данным калиперометрии, см | 22,1 ± 1.4 | 22,7 ± 1,5 | 23,1 ± 1,6 | 0,041 | 0,0012 | 0,2 |
| Масса скелетной мускулатуры по данным биоимпедансометрии, % | 32,2 ± 1.8 | 33,7 ± 2,3 | 33,9 ± 2.2 | < 0,001 | <0,001 | 0,657 |
| Снижение двигательной активности по данным MIS, количество человек | 32 (64 %) | 28 (60 %) | 26 (56 %) | 0,68 | 0,414 | 0,685 |
| Снижение двигательной активности по данным SGA, количество человек | 33 (66 %) | 28 (60 %) | 26 (56 %) | 0,534 | 0,305 | 0,685 |
Во 2-й группе пациентов через 6 месяцев от начала лечения было отмечено статистически значимое увеличение общего белка и альбумина сыворотки крови. При этом значимого нарастания данных показателей к 12-му месяцу лечения не наблюдалось. Однако при этом повысилось содержание в сыворотке крови неорганического фосфора, несколько увеличилась выраженность метаболического ацидоза. Увеличилась масса скелетной мускулатуры по данным биоимпедансометрии и калиперометрии, хотя это и не сопровождалось значимым уменьшением числа лиц со снижением двигательной активности как по данным MIS, так и по данным SGA.
Динамика лабораторных показателей, уровня лептина и интерлейкина-6 в сыворотке крови, а также показателей компонентного состава тела у пациентов 3-й группы представлена в табл. 3.
Таблица 3. Динамика лабораторных показателей, уровня лептина и интерлейкина-6 сыворотки крови, а также показателей компонентного состава тела у пациентов 3-й группы
| Показатель | До начала исследования (n = 50) | Через 6 месяцев (n = 50) | Через 12 месяцев (n = 50) | p1/2 | p1/3 | p2/3 |
| Лептин, н г/мл | 11,6 ± 1,8 | 10,5 ± 2,1 | 9,3 ± 1,4 | 0,028 | < 0,001 | < 0,001 |
| Интерлейкин-6, пг/мл | 8,3 ± 0,9 | 7,9 ± 0,7 | 7,2 ± 0,6 | 0,042 | < 0,001 | < 0,001 |
| Общий белок, г/л | 64,9 ± 4,4 | 66,8 ±4,1 | 71,9 ± 3.8 | 0,027 | < 0,001 | < 0,001 |
| Трансферрин, г/л | 1,94 ± 0,28 | 2,09 ±0,31 | 2,35 ± 0,34 | 0,011 | <0,001 | < 0,001 |
| Альбумин, г/л | 35,7 ± 0,9 | 38,1 ± 1,1 | 42,3 ± 1,3 | < 0,001 | < 0,001 | <0,001 |
| Неорганический фосфор, ммоль/л | 1,95 ± 0,18 | 1,89 ±0,11 | 1,78 ± 0,16 | <0,001 | < 0,001 | < 0,001 |
| рн | 7,34 ±0,10 | 7,35 ± 0,21 | 7,36 ±0,12 | 0,761 | 0,367 | < 0,001 |
| Индекс массы тела, кг/м: | 23,9 ± 3,1 | 24,2 ± 3,4 | 24,4 ± 3,5 | 0,148 | 0,263 | 0,712 |
| Окружность мышц плеча по данным калиперометрии,см | 21,8 ±2,1 | 22,7 ± 2,3 | 23,7 ± 2,4 | < 0,001 | < 0,001 | 0,035 |
| Масса скелетной мускулатуры по данным биоимпедансометрии, % | 31,9 ±2,8 | 33,2 ± 3.1 | 36,7 ± 3,3 | 0,03 | < 0,001 | < 0,001 |
| Снижение двигательной активности по данным MIS, количество человек | 33 (66 %) | 23 (46 %) | 19 (38 %) | 0,044 | < 0,001 | 0,417 |
| Снижение двигательной активности по данным SGA, количество человек | 33 (66 %) | 28 (56 %) | 23 (46 %) | 0,044 | < 0,001 | 0,417 |
В 3-й группе пациентов за 6 месяцев наблюдения было отмечено достоверное нарастание в сыворотке крови общего белка, альбумина и трансферрина при статистически значимом снижении уровня неорганического фосфора в сыворотке крови. При этом нарастание уровня общего белка, альбумина и трансферрина сыворотки крови сохранялось и к 12-му месяцу наблюдения. Также отмечалось статистически значимое увеличение массы скелетной мускулатуры по данным антропометрии и биоимпедансометрии. При этом в отличие от первых двух групп уменьшилось число пациентов, отмечающих снижение двигательной активности как по данным MIS, так и по данным SGA.
После завершения исследования был проведен сравнительный анализ основных показателей нутриционного статуса, компонентного состава тела, уровня лептина и интерлейкина-6 в сыворотке крови, а также основных лабораторных показателей у пациентов во всех группах с целью оценки эффективности проводимой терапии.
Общая сравнительная характеристика групп через 12 месяцев исследования представлена в табл. 4.
Таблица 4. Общая сравнительная характеристика групп через 12 месяцев исследования
| Показатель | 1-я группа (n = 50) | 2-я группа (n = 50) | 3-я группа (n = 50) | p1/2 | p1/3 | p2/3 |
| Лептин, нг/мл | 9,6 ± 1,4 | 9,2 ± 1.6 | 9,3 ± 1.4 | 0,458 | 0,542 | 0,634 |
| Интерлейкин-6, пг/мл | 7,3 ± 0,5 | 7,5 ± 0.6 | 7,2 ± 0.6 | 0,569 | 0,363 | 0,565 |
| Общий белок, г/л | 61,8 ±3,2 | 67,9 ± 5.7 | 71,9 ± 3.8 | < 0,001 | <0,001 | <0,001 |
| Трансферрин, г/л | 1,73 ±0,23 | 2,09 ± 0,27 | 2,35 ± 0,34 | < 0,001 | <0,001 | 0,035 |
| Альбумин, г/л | 33,1 ±0.4 | 37,3 ± 0.8 | 42,3 ± 1,3 | < 0,001 | <0,001 | 0,018 |
| Неорганический фосфор, ммоль/л | 1,87 ±0,14 | 2,13 ±0,12 | 1,78 ±0,16 | <0,001 | 0,048 | <0,001 |
| рн | 7,35±0,20 | 7,33±0,20 | 7,36±0,12 | <0,001 | 0,037 | < 0,001 |
| Индекс массы тела, кг/м2 | 24,1 ± 1,9 | 24,8 ± 2.7 | 24,4 ± 3,5 | 0,364 | 0,448 | 0,738 |
| Окружность мышц плеча по данным калиперометрии,см | 21,1 ± 1,5 | 23,1 ± 1,6 | 23,7 ± 2,4 | < 0,001 | < 0,001 | 0,044 |
| Масса скелетной мускулатуры по данным биоимпедансометрии, % | 30,4 ± 2,9 | 33,9 ± 2,2 | 36,7 ± 3,3 | < 0,001 | <0,001 | <0,001 |
| Снижение двигательной активности по данным MIS, количество человек | 35 (70 %) | 26 (56 %) | 19 (38 %) | < 0,001 | <0,001 | <0,001 |
| Снижение двигательной активности по данным SGA, количество человек | 33 (66 %) | 26 (56 %) | 23 (46 %) | < 0,001 | <0,001 | <0,001 |
ОБСУЖДЕНИЕ
В данной работе продемонстрированно, что перевод пациента на постоянную терапию постдилюционной онлайн-гемодиафильтрацией с целью коррекции саркопении значимо снижает уровень лептина и интерлейкина-6 в сыворотке крови, что ведет к уменьшению гидролиза белка и расщепления мышечного белка путем активации ядерного фактора транскрипции-kB (NF-kB), или ubiquitin-proteasome proteolytic system, что, в свою очередь, обусловливает значительное увеличение массы скелетной мускулатуры, нормализацию показателей белкового обмена и в конечном счете уменьшение выраженности БЭН [11]. Данный эффект постдилюционной онлайн-гемодиафильтрации достигается за счет высокой скорости ультрафильтрации, повышенного размера пор диализной мембраны, ее толщины и способности к адсорбции протеинов плазмы крови [12]. Также в ряде работ показана возможность постдилюционной онлайн-гемодиафильтрации значительно снижать выраженность окислительного стресса, уровень маркеров эндотелиальной дисфункции, улучшать контроль анемии, что, в свою очередь, также способствует коррекции саркопении [13]. К основным клиническим недостаткам постдилюционной онлайн-гемодиафильтрации относят повышенную потерю в диализат альбумина, аминокислот, витаминов, что значительно ухудшает нутриционный статус пациента и усугубляет выраженность дефицита массы скелетной мускулатуры, БЭН [14]. В связи с этим добавление в рацион пациента с адекватным уровнем потребления основных нутриентов (белок 1,1 г/кг идеальной массы тела в сутки) кетоаналогов аминокислот в дозе 0,2 г/кг идеальной массы тела в сутки позволяет полностью нивелировать потерю белка и аминокислот в диализат при постдилюционной онлайн-гемодиафильтрации без усиления выраженности гиперфосфатемии и метаболического ацидоза, как это происходит при увеличении потребления пищевого белка до 1,4 г/кг идеальной массы тела в сутки при обычном рационе. Также усиление потребления белка за счет кетоаналогов аминокислот, а не за счет обычного рациона (пищевого белка) ведет к более значимому снижению выраженности гипоальбуминемии вследствие более высокой биологической доступности кетоаналогов аминокислот, а также по причине нахождения в препаратах, их содержащих, сбалансированного состава всех незаменимых и заменимых аминокислот.
Выводы
Таким образом, комбинированную терапию постдилюционной онлайн-гемодиафильтрацией и кетоаналогами аминокислот в дозе 0,2 г/кг идеальной массы тела в сутки можно считать одним из патогенетически обоснованных методов коррекции саркопении у пациентов, получающих программный гемодиализ, с адекватным потреблением основных нутриентов.
ЛИТЕРАТУРА
Статья опубликована в журнале "Урологические ведомости" 2018 №2, стр. 36-43
Комментарии