В.Ю. Старцев, Г.В. Кондратьев, А.Е. Балашов
Сведения об авторах:
ВВЕДЕНИЕ
Рак мочевого пузыря или уротелиальная карцинома (УТК) – распространенное злокачественное новообразование (ЗНО) органов мочевыделительной системы, которое занимает 15 место среди всех ЗНО в мире [1].
В структуре онкологических заболеваний у мужчин и женщин Российской Федерации УТК занимает 9 и 18 места соответственно, с ежегодным приростом показателя одногодичной летальности по причине прогрессирования этого заболевания [2, 3].
Большинство УТК распределяют по гистологическим категориям, что отличает их по клиническим проявлениям и формирует прогноз. Папиллярные УТК низкой степени злокачественности (УТК low grade, или УТК-LG) не обладают способностью к инвазии в толщу стенки мочевого пузыря, но формируют локальные рецидивы, что требует длительного наблюдения. Напротив, высокозлокачественные непапиллярные УТК (УТК high grade, или УТК-HG), обладают высокими потенциаломи мышечной инвазии и метастазирования, что приводит к высокой смертности. Исследования начала XXI века показали, что папиллярные и непапиллярные УТК используют разные молекулярные пути, поэтому их биологическое поведение отличается[4].
ЗНО уротелия чаще встречаются у лиц пожилого возраста, с преобладанием мужчин (3,5-4:1). Средний возраст пациентов с УТК на момент установления первоначального диагноза составляет 69-72 года у мужчин и 71-73 года у женщин [5, 6], в России – 69 и 70 лет, соответственно [1, 7]. Диагноз УТК остается редкостью для пациентов молодого возраста, в особенности в педиатрической практике: частота встречаемости новообразований мочевого пузыря в первые десятилетия жизни отмечена на уровне 0,1–0,4% [8, 9]. Тем не менее, подобные случаи в мировой медицинской литературе описаны.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Проведены поиск, анализ и систематизация научных публикаций, индексированных в PubMed, Web of Sciences Core Collection и Journal Citation Reports с использованием ключевых слов «уротелиальная карцинома», «мочевой пузырь», «молодой возраст», «ранний рак мочевого пузыря», «факторы риска», «прогноз». Включены публикации на английском и русском языках. Отбор публикаций проводился без ограничения по их дате. Исключены тезисы конференций и симпозиумов, а также диссертации и их авторефераты. В результате отобрано 37 публикаций, которые были включены в настоящий обзор.
РЕЗУЛЬТАТЫ
В научных публикациях, индексированных в PubMed, Web of Sciences Core Collection и Journal Citation Reports, использованы разные определения понятия «молодой возраст» – «моложе 20 лет», «моложе 30 лет» и «от 20 до 40 лет» [10-13]. Эти различия привели к формированию противоречивых результатов относительно клинико-патологических особенностей данного заболевания у этой категории пациентов. Для наилучшей характеристики клинико-патологических особенностей УТК у юных пациентов рассмотрены публикации исследований с четким распределением больных по возрасту, а именно категория «моложе 20 лет». Преимущественно изучены результаты исследований, проведенных в пределах одного лечебного учреждения.
В отдельных работах сообщалось, что у более молодых пациентов с УТК прогноз был благоприятнее, чем у пациентов пожилого возраста [14,15]. Напротив, результаты других исследований демонстрируют аналогичные клинико-морфологические особенности у пациентов любого возраста. Однако с учетом редкости проявлений УТК у молодых пациентов большинство исследований проведено на небольших сериях зарегистрированных случаев (от 12 до 50), что не дает возможности оценить различия в популяции [13, 16, 17].
К основным факторам риска развития УТК у юных пациентов исследователи относят активное и пассивное курение, чрезмерное потребление кофе и иных напитков, содержащих кофеин, а также контакт с химикатами или иными канцерогенами, что способствовало увеличению вероятности развития УТК на 20% и более [18-20]. Дополнительно, J. Lara и соавт. отметили, что молодые пациенты с УТК в большинстве случаев (95%) проживали в крупных городах [21].
Ряд ученых сетуют на отсутствие единых рекомендаций по ведению юных пациентов с УТК, подчеркивая сложности с назначением контрольного обследования, из-за нечеткой регламентации. Авторы отмечают невысокую (7%) частоту рецидивирования опухоли и редкие случаи ее прогрессирования благодаря немышечно-инвазивному строению большинства неоплазм и инициальной макрогематурии, позволяющей рано заподозрить заболевание [22].
При оценке гистологической структуры опухолей во всем мире используется классификация ВОЗ / Международного общества урологической патологии (2004 г.). S.W. Fine и соавт. изучили образцы УТК, полученные у 23 пациентов (19 мужского пола, 4 – женского) в возрасте 4-20 лет (медиана – 13,2 года). Обнаружены единичные, размерами от 0,1 до 6 см образования: 2 уротелиальных папилломы, 10 папиллярных уротелиальных новообразований с низким злокачественным потенциалом (PUNLMP), 8 – УТК-LG и 3 – УТК-HG, без мышечной инвазии. При среднем периоде наблюдения 4,5 года (в диапазоне 0,5-13 лет) все пациенты были живы, без рецидивов. Таким образом, у пациентов мужского пола ЗНО уротелия встречались чаще, преимущественно (43,5%) низкой степени злокачественности (PUNLMP) [10]. Корейскими учеными исследованы клинико-патологические характеристики новообразований мочевого пузыря у 21 ребенка (в среднем возрасте 12,1 года). Выявлены 9 – УТК, 6 – рабдомиосарком, 1 – лейомиосаркома LG, 1 – крупноклеточная нейроэндокринная карцинома, 1 – воспалительная миофибробластическая опухоль и 3 случая хронического, в т.ч. ксантогранулематозного, воспаления. Опухоли уротелия (средний возраст больных 16,0 лет) оказались доброкачественными либо PUNLMP, что потребовало проведения трансутетральной резекции мочевого пузыря (ТУРМП). УТК и рабдомиосаркома оказались наиболее частыми проявлениями малигнизации уротелия, успешно удаленные в ходе современной эндоскопической хирургии [23].
Американскими хирургами из Memorial Sloan Kettering Cancer Center (Нью-Йорк, США) за длительный период времени (1-187 месяцев, в среднем 25,1 месяца) выявлены новообразования мочевого пузыря у 34 юных пациентов (возраст 8-25 лет, медиана 21,1 года), с преимущественными жалобами на макрогематурию (n = 26; 76%). Верифицированы мышечно-инвазивная (n=3) и немышечно-инвазивная УТК (n=24), PUNLMP (n=6) и уротелиальная папиллома (n=1). Все неинвазивные образования (средний возраст пациентов 16-20 лет) успешно удалены с помощью ТУРПМ, а в группе пациентов с инвазивными УТК констатирован один летальный исход от прогрессирования заболевания, и у 2 мальчиков отмечены рецидивы [24].
Адъювантное лечение УТК широко варьируется в зависимости от общепринятой группы риска. Европейская организация по исследованиям и лечению рака (EORTC) классифицирует взрослых пациентов на основе шести различных прогностических факторов: количество поражений и размер опухоли, частота рецидивов в прошлом, степень инвазии собственной пластинки слизистой оболочки, сопутствующее наличие рака in situ и гистологическая классификация опухоли [25]. Другим важным прогностическим фактором является результат цистоскопии, проведенной через три месяца после ТУРМП [8, 26]. Эти положения, очевидно, применимы и для наблюдения юных пациентов с опухолями уротелия.
Подробные описания и анализ успешных случаев лечения детей с опухолями уротелия встречаются нечасто. Исследователями из Рима проанализирован случай эндоскопической резекции новообразования мочевого пузыря размером 3,5 см, без признаков инвазии в мышечный слой (гистологическая структура PUNLMP) у 9-летнего мальчика [27]. В адъювантном режиме юному пациенту успешно проведен курс интрапузырной терапии Митомицином «С» (суммарная доза 160 мг + поддерживающий курс в течение 6 месяцев, по 20 мг ежемесячно), без признаков рецидива в дальнейшем. В ряде других клинических наблюдений больных УТК с низким потенциалом злокачественности наблюдали без дополнительной адъювантной терапии, что также обеспечило безрецидивное течение их заболевания [12, 28].
В мировой медицинской литературе появляются публикации о нежелательных побочных явлениях при использовании адъювантной терапии у юных пациентов с УТК-HG, в том числе о влиянии иммунотерапии БЦЖ на репродуктивную функцию подростков. M. Garg и соавт. отметили олигоспермию у 71% пациентов с УТК pT1G3 и рTis после использовании стандартного курса БЦЖ-терапии [29]. Подобные ситуации заставляют индивидуализировать онкологически оправданный подход и использовать криоконсервацию спермы перед проведением подобного лечения пациентам с высокозлокачественными УТК. Подобная тактика широко используется перед проведением адъювантного лечения больных герминогенными опухолями.
Учитывая преимущественное распространение опухолей уротелия у больных старшего возраста, некоторые исследователи сравнивают ряд показателей у «молодых» (в данном случае моложе 30 лет) и у «возрастных» (старше 30 лет) пациентов с УТК. В 2015 г. Q.H. Wang и соавт. ретроспективно изучили данные историй болезней 42 «молодых» и 2783 «возрастных» пациентов: у «молодых» отмечена значимо большая частота (р=0,02) образования немышечно-инвазивных новообразований, тенденция к УТК-LG (р=0,009), более низкая частота рецидивов (р=0,02) и лучшая 5-летняя выживаемость в сравнении с «возрастными» пациентами (93,8% против 85,1%, р=0,045) [30]. Подобного мнения придерживаются О. Telli и соавт., B. Gunlusoy и соавт. и многие другие исследователи [28, 31].
За последние годы активно развиваются методы изучения молекулярных подтипов УТК, позволяющих лучше прогнозировать перспективы опухолевого процесса. Используя специфическую панель для определения иммуногистохимического подтипа Лунда (Lund subtype-specific immunohistochemistry panel), K.V. Shelekhova и соавт. провели молекулярное профилирование подтипов УТК у 49 пациентов моложе 45 лет. Изучены характеристики p16, E2F3 и экспрессия ki67 в дополнение к аберрантной экспрессии Ck20. В результате у пациентов с УТК моложе 30 лет чаще выявлен молекулярный уротелиоподобный подтип A (80%), что ассоциировано с благоприятной безрецидивной выживаемостью (р=0,022). С возрастом (40-44 года) отмечено нарастание числа агрессивных молекулярных подтипов УТК, что проявилось в увеличении геномнонестабильных (2%) и мезенхимоподобных (2%) подтипов УТК [32].
По мнению H. Huang и соавт., у пациентов моложе 25 лет: вероятность развития рецидива УТК выражена в меньшей степени; их опухолевые клетки в большей мере подавляют экспрессию FGFR3, чем у более старших пациентов [33]. Эти находки дополнительно подчеркивают обилие «молодых» форм УТК у пациентов моложе 20 лет.
ОБСУЖДЕНИЕ
Уротелиальная карцинома мочевого пузыря остается заболеванием людей преимущественно пожилого возраста, редко встречается у пациентов до 40 лет и еще реже – до 20 лет. В медицинской литературе не утихают споры в отношении клинико-патологических характеристик УТК у юных (моложе 20 лет) пациентов, по сравнению с людьми старшего возраста. Сложность заключается в том, что для определения категорий «младшей» возрастной группы зачастую не используются согласованные возрастные критерии.
Онкогенез УТК у пациентов до 20 лет во многом остается неясным, поскольку этиология заболевания определяется воздействием множества факторов окружающей среды и молекулярно-генетических факторов. Курение табака относят к основному известному фактору риска развития УТК, и риск возрастает с увеличением продолжительности курения, вне зависимости от возраста. В исследовании 1989 г. J. Wan и H.B. Grossmanсообщали, что история курения табака отмечена у 67% пациентов с УТК моложе 30 лет, и этот показатель увеличивался до 96% у лиц в возрастном промежутке от 30 до 40 лет [34]. M.L. Stanton и соавт. отмечали курение в анамнезе у 58% юных пациентов, что позволило предположить, что оно может способствовать развитию опухолей уротелия у этого контингента наблюдаемых пациентов [9]. Профессиональное воздействие – еще один известный фактор риска развития опухолей уротелия, но его роль важнее для трудоспособных и пожилых пациентов, а вот генетические факторы, вероятно, играют более важную роль именно для педиатрической практики [35].
Макрогематурия является наиболее распространенным проявлением новообразования мочевого пузыря у детей и подростков, поэтому целесообразно в каждом спорном случае проводить эндоскопическое исследование (цистоскопию) для определения источника гематурии. Использование цитологического исследования осадка мочи у молодых пациентов, как правило, оказывается неэффективным в связи с УТК низкой степени злокачественности (PUNLMP) [36].
Ставшая традиционной оценка УТК, принятая ВОЗ в 2004 г., а также недавние результаты молекулярных исследований подчеркивают определенные особенности этих новообразований у пациентов моложе 20 лет. Согласно современной классификации PUNLMP, описанные выше и соответствующие папиллярной УТК pTaG1, порой встречаются в практике педиатрических стационаров. Все случаи подобного строения опухоли успешно удаляют с помощью ТУРМП, они не требуют длительной адъювантной терапии и характеризуются низкой частотой рецидивов, что также справедливо для пациентов старше 20 лет с данной структурой опухоли [37].
Особенностям послеоперационного ведения пациентов с УТК моложе 20 лет уделяют повышенное внимание с целью сохранения мочевого пузыря и, соответственно, мочевыделительной и репродуктивной функций. Однако подростки часто не желают соблюдать необходимые сроки наблюдения и выполнять контрольные цитологические исследования мочи, цистоскопии и КТ-пиелографии, что затрудняет анализ состояния уротелия и прогноз поведения опухоли [18].
Анализ данных литературы показал, что в настоящее время специфических мероприятий по первичной диагностике опухолей уротелия с учетом возраста пациента не существует. Диагностические подходы в педиатрической онкологической сети следует стандартизировать.
ВЫВОДЫ
Опухоли уротелия у пациентов моложе 20 лет явление отнюдь не казуистическое. Для УТК у пациентов этой возрастной группы характерны следующие положения:
Таким образом, опухоли уротелия с сопоставимыми патологическими признаками могут иметь сходное клиническое течение у молодых и пожилых пациентов. Благоприятный клинический результат лечения юных пациентов, вероятно, обусловлен преобладанием неинвазивных папиллярных уротелиальных новообразований в этой возрастной группе.
ЛИТЕРАТУРА
Комментарии