Синюхин В.Н., Рабинович Э.З., Соколов М.А., Сивков А.В.

В настоящее время диагностика и лечение хронической болезни почек (ХБП) является большой проблемой современной медицины. Частота ХБП составляет порядка 15% в общей заболеваемости в развитых странах

[1]. ХБП считается патологическим состоянием, сопровождающимся в течение трех и более месяцев уменьшением функции почек. В зависимости от снижения скорости гломерулярной фильтрации она делится на 5 стадий и включает терминальную стадию ХПН [2].

Этиология ХБП может быть связана как с первичным поражением почек, так и с другими заболеваниями, например сахарным диабетом, который сейчас считается одной из основных причин ХБП. Вне зависимости от причины ХБП сопровождается целым рядом неврологических осложнений, которые касаются всех уровней нервной системы, включая центральную нервную систему (ЦНС) (инсульт, когнитивные расстройства, энцефалопатия, деменция) и периферическую нервную систему (ПНС) (автономные и периферические нейропатии). Наличие неврологических осложнений отражается как на тяжести течения, так и смертности больных при ХБП. Считается, что эти осложнения возникают по многим причинам. Установлено, что при 3-5 стадии ХБП ухудшение когнитивной функции наступает параллельно с уменьшением скорости гломерулярной фильтрации и не зависит от сосудистого фактора риска. Стремительное ухудшение когнитивной функции наблюдается при снижении скорости фильтрации <30 мл/ мин/ 1,73м2. Так известно, что при ХБП изменения сосудов головного мозга встречаются в 10 раз чаще, чем у больных без почечной патологии. Считают, что патофизиологические механизмы, которые лежат в основе неврологических расстройств при ХБП, включают морфологические изменения сосудистой стенки, нарушения процессов регуляции функции сосудов и изменения двусторонних гуморальных путей взаимодействия между почками и мозгом. Все это приводит к наступлению дегенеративных изменений не только в почках, но и в мозге [3].

ХБП довольно часто начинается с острого заболевания почек, сопровождающегося острой почечной недостаточностью (ОПН). Это состояние характеризуется внезапным нарушением функции почек, когда в течение 48 часов наблюдается увеличение концентрации креатинина более чем на 50% и наступает олигу-рия. ОПН может вызывать поражение мозговых структур, так как сопровождается секрецией больших концентраций цитокинов, экстравазацией лейкоцитов, оксидативным стрессом и нарушением функции натриевых, калиевых и водных каналов. Известно, что эпизод ОПН может стать начальным пусковым механизмом поражения не только почек, но и мозга [3].

Безусловно, ведение больных с неврологическими осложнениями при ХБП требует понимания как физиологических, так и патофизиологических механизмов возникших расстройств. Учитывая тот факт, что осложнения со стороны нервной системы имеют особое клиническое значение при терминальной стадии ХПН, их лечение и профилактику следует проводить на более ранних стадиях ХБП.

В настоящем обзоре мы постарались оценить все факторы риска развития неврологических расстройств при ХБП, рассмотреть патофизиологические пути их развития и проанализировать механизмы, способствующие их возникновению.

У больных ХБП наблюдаются различные сбои в системе регуляции работы не только почек, но и различных органов, что в конечном счете приводит к нарушениям функции центральной и периферической нервной системы. Нельзя отрицать многофакторный характер поражения ЦНС при ХБП. Существуют две гипотезы, объясняющие поражения нервной системы при ХБП: сосудистая и нейродегенера-тивная.

СОСУДИСТАЯ ГИПОТЕЗА

Головной мозг и почки являются органами с высокой степенью перфузионного кровотока и низким сосудистым сопротивлением, что позволяет протекать через эти органы большим объемам крови. В таком случае любые обменные нарушения могут приводить к изменению стенки сосудов и нарушению их функции из-за постоянного контакта с большими концентрациями в крови различных соединений. У больных, страдающих ХБП, встречаются такие традиционные факторы риска поражения ЦНС, как гипертония, диабет, гиперхолестеринемия, преклонный возраст. Хотя эти факторы и считаются основной причиной поражения сосудов, при ХБП их действие усиливается и ускоряется такими нетрадиционными факторами, характерными для почечной недостаточности, как метаболические расстройства, воспаление, состояние гиперкоагуляции и оксидативный стресс. Все это приводит к усилению эндотелиальной дисфункции и ускоряет процессы атеросклеротического изменения сосудов. Так, снижение выведения фосфатов при ХБП вызывает увеличение их концентрации в сыворотке крови и приводит к образованию фосфатов кальция и повышению концентрации паратгормо-на, что вызывает ускорение процесса кальцификации сосудистой стенки [4-6]. Весомым подтверждением сосудистой этиологии поражения ЦНС при ХБП является тот факт, что у больных с различными стадиями ХБП более часто встречаются инсульты, микрокровоизлияния, атрофические изменения в мозгу, болезнь белого вещества головного мозга, когнитивные расстройства, по сравнению с больными без поражения почек. Более того, при ХБП наблюдается низкая клеточная концентрация тиамина и фолиевой кислоты и нарушенный метаболизм оксида азота, что повышает вероятность наступления инсульта и разрушения белого вещества головного мозга [7-10].

Поражение сосудистого русла при ХБП называют болезнью малых сосудов (БМС). БМС — это патологический процесс, который в связи с большой схожестью сосудистой системы почек и ЦНС одновременно поражает артериолы, венулы и капилляры как почек, так и головного мозга. Это приводит к возникновению в этих органах тромбозов и геморрагий [7-10].

Поражение белого вещества головного при ХБП характеризуется накоплением в нем дегенеративных клеток, наличие которых является прогностическим фактором наступления инсульта, деменции и смерти [11]. В исследовании на больных с ХБП было показано, что поражение белого вещества головного мозга отмечено у 33% пациентов, а у лиц с нормальной почечной функцией эта величина составила 6% [12]. Авторы показали, что сосудистая нефропатия являлась независимым прогностическим фактором риска наступления поражения белого вещества мозга. В результате обследования больных с ХБП (при условии исключения лиц с сахарным диабетом и гипертонией) была выявлена четкая взаимосвязь между поражением белого вещества головного мозга, альбуминурией и скоростью гломерулярной фильтрации [13-14]. В этом нет ничего удивительного, так как поражение белого вещества мозга зависит как от степени ишемизации его структуры, так и от выраженности сосудистой патологии, которые независимо друг от друга связаны при ХБП с сосудистой нефропатией. К другим факторам риска возникновения поражения белого вещества головного мозга относится гипертоническая болезнь, диабет, анемия и сердечно-сосудистые заболевания [10,15,16].

НЕЙРОДЕГЕРАТИВНАЯ ГИПОТЕЗА

Уже давно было установлено, что прямо или опосредованно при ХБП уремические токсины оказывают поражающее действие на ЦНС [5]. Показана их роль в системном воспалении, эндотелиальной дисфункции и патогенезе атеросклероза при ХБП. Было высказано предположение, что мочевая кислота, индоксил сульфат, паракрезол-сульфат, интерлейкин-1β, интерлейкин-6, фактор некроза опухоли-а оказывают прямое воздействие на ЦНС [5]. Совсем недавно было установлено, что высокие концентрации цистатина-С, независимо от возраста, расы, образования и сопутствующих заболеваний, сопровождаются снижением когнитивной функции [5,6]. Считают, что нейротоксичное действие цистатина-С связано с формированием под его воздействием амилоидных бляшек в ЦНС [6].

К основным неврологическим осложнениям ХБП относятся инсульт, когнетивные расстройства, уремическая энцефалопатия, периферическая нейропатия, дисфункция автономной нервной системы.

ИНСУЛЬТ

Ишемический инсульт довольно часто встречается у больных с ХБП. Диагноз, как правило, основывается на данных постоянного клинического наблюдения у невролога больных с ХБП с целью выявления и оценки динамики воздействия постоянного травмирования ЦНС продуктами уремической интоксикации. Используются стандартные методы осмотра пациента и современные методики визуализации поражения ЦНС. У больных, находящихся на диализе, частота возникновение инсульта составляет 17%, у больных ХБП без диализа — 10%, у лиц без почечной патологии — 4% [17,18]. Смертность после инсульта больных на диализе в 3-5 раз превышает этот показатель у пациентов без почечной патологии [17,18]. Проведенный метаанализ продемонстрировал обратно пропорциональную зависимость между скоростью гломерулярной фильтрации и риском наступления инсульта, который увеличивался на 7% при каждом уменьшении этого показателя на 10 мл/мин [19]. Безусловно, больные с ХБП, которым не проводится гемодиализ, также имеют высокий риск инсульта. Считают, что у них такие факторы риска, как гипертоническая болезнь, гиперхолестеринемия, фибрилляция предсердий, нарушения свертываемости крови, анемия, расстройства минерального обмена наслаиваются на имеющееся субклиническое поражение сосудов головного мозга [20]. Кроме того, у этой группы больных на фоне болезни церебральных сосудов довольно часто определяются участки мелких повреждений ЦНС. Интересно отметить, что у 50% больных ХБП 4 стадии, согласно данным магнитно резонансной томографии, наблюдаются «молчащие» инфаркты головного мозга [19]. Наличие этих инфарктов тесно взаимосвязано с уменьшением скорости гломерулярной фильтрации [21,22]. У людей старше 65 лет концентрация цистатина С в крови, который является точным маркером почечной функции, имеет еще более тесную взаимосвязь с асимптоматическими инфарктами головного мозга, чем содержание креатинина или скорость гломерулярной фильтрации [20]. Показано, что течение таких инфарктов независимо связано с выраженностью протеинурии [21]. Следует подчеркнуть, что данные инфаркты являются независимым прогностическим фактором прогрессирования заболевания почек при ХБП, что говорит о бифункциональной природе этой патологии [22].

Лечение острого поражения ЦНС у больных с ХБП, которые не находятся на гемодиализе, и у больных без почечной патологи одинаково и включает стандартные схемы [23]. Однако у больных с ХБП, находящихся на гемодиализе, в связи с более высокой степенью эндотелиальной дисфункции и изменениями тромбоцитов имеется высокий риск возникновения кровоизлияния при применении активаторов плазминогена [23]. В этом случае методы механической тромбэктомии являются альтернативой тромболизису [23].

Как известно, первым фактором риска возникновения инсульта у больных с ХБП является гипертония. Снижение артериального давления у больных, имеющих скорость гломерулярной фильтрации менее 60 мл/мин, снижает риск возникновения инсульта. Однако во время диализа у больных наблюдаются эпизоды резкого подъема и падения артериального давления. Для таких случаев до сих пор не удалось определить оптимальные цифры артериального давления [17].

Снижение концентрации липидов при ХБП гиполипидемическими средствами в значительной степени уменьшает вероятность наступления ишемического инсульта [17]. Это утверждение не касается предтерминальной стадии почечной недостаточности, при которой до сих пор не удалось доказать эффективность такой терапии [17]. Однако, учитывая тот факт, что лечение этими препаратами в достаточной степени безопасно, их следует назначать всем больным с ХБП в качестве превентивной меры.

Фибрилляция предсердий встречается у 20% больных ХБП, не находящихся на гемодиализе, и может быть причиной тромбоэмболического инсульта. До сих пор не удалось определиться с эффективностью профилактики тромбообразования при фибрилляции предсердий у больных с ХБП. Есть данные, что варфарин уменьшает вероятность наступления инсульта при 3 стадии ХБП. Однако это не касается диализных больных, у которых не удалось показать влияния антикоагулянтной терапии на уменьшение степени риска наступления инсульта [23].

Гипергомоцистеинемия часто встречается при ХБП. Удалось установить наличие связи гипергомоцистнемии с вероятностью наступления инсульта. Однако клинические наблюдения говорят о том, что витаминотерапия фолиевой кислотой с целью снижения концентрации этого вещества не уменьшает риск инсульта [23].

Лечение анемии при терминальной ХПН препаратами эритропоэтина увеличивает риск инсульта. Установлено, что при коррекция анемии уровень гемоглобина следует удерживать в диапазоне 110120 г/л. При его более высоких показателях может наступить ухудшение состояния больного, повышается риск возникновения инсульта и смерти [17].

Гемодиализ вызывает выраженные изменения показателей гемодинамики, что приводит к уменьшению перфузионного кровотока в органах и головном мозге. В этом случае с целью улучшения гемодинамической стабильности больного используют методы охлаждения диализата, гемодиафильтрацию и более низкую скорость ультрафильтрации [23].

У больных, находящихся на перитонеальном диализе, по сравнению с пациентами без почечной патологии наблюдается более высокая вероятность наступления геморрагического и ишемического инсульта [24]. Однако у этих больных наблюдается меньшее количество геморрагических инсультов, чем при гемодиализе. Считают, что это связано с тем, что при перитонеальном диализе не применяют антикоагулянты [25]. Установлено, что перитонеальный диализ эффективно удаляет глутамин, который при инсульте выделяется в экстрацеллюлярное пространство и вызывает смерть нервных клеток. Установлено, что его удаление уменьшает размер инфаркта и сокращает время восстановления нервных клеток [25].

КОГНИТИВНЫЕ РАССТРОЙСТВА

Делирий, энцефалопатия и деменция встречаются у 16-38% больных с ХБП [26]. Когнитивные тесты выявляют среднетяжелые и тяжелые когнитивные расстройства у 70% больных с ХБП, которые заключаются в ухудшении памяти и «исполнительной функции» пациентов [26]. Считают, что последнее нарушение связано с изменением процесса проведения нервных импульсов по фронто-субкортикальным проводящим путям [27]. При ХБП встречаются нарушения памяти, напоминающие таковые при болезни Альцгеймера. Однако в данном случае они указывают на сочетание нейродегенеративной и сосудистой деменции [28]. Даже при отсутствии неврологических расстройств психометрические тесты позволяют выявить когнитивные нарушения у больных ХБП [29]. «Mini Mental Status Examination» (MMSE) является стандартным психометрическим скрининговым методом выявления нарушений когнитивной функции с чувствительностью и специфичностью более 80%. Этот тест имеет один недостаток: он не позволяет оценить «исполнительную функцию» больного. Шкала «Monreal Cognitive Assesment» (MOCA) также обладает большой чувствительностью и специфичностью и предназначена для оценки как этой важной функции, так и внимания, скорости принятия решений, ориентировки в пространстве, вербальной память и речи. Эти два теста широко используются для оценки когнитивных нарушений при ХБП [30,31].

До сих пор не удалось до конца понять патофизиологические механизмы возникновения когнитивных нарушений при ХБП. Установлено, что гомоцистеинемия и процесс возрастной нейродегенерации играют большую роль в возникновения когнитивных нарушений. Долгое время считали, что поражение сосудов является определяющим фактором возникновения этих расстройств. Однако было показано, что этот процесс не касается всех участков ЦНС, а связан исключительно с субкортикальным лакунарным поражением головного мозга [32]. Хотя принято считать, что болезнь белого вещества головного мозга также приводит к возникновению когнитивных расстройств, в одном исследовании удалось продемонстрировать, что сама по себе ХБП, даже без поправки на наличие болезни малых сосудов и поражения белого вещества, является независимым фактором риска возникновения деменции и когнитивных расстройств [28].

К основным факторам риска возникновения когнитивных расстройств относится возраст, женский пол, принадлежность к негроидной расе, диабет, гипертоническая болезнь, низкий образовательный статус. Дополнительными факторами риска считают гипергомоцистеинемию, гиперпаратиореидизм, оксидативный стресс, низкие показатели гломерулярной фильтрации, альбуминурию, недостаточное питание, хроническое воспаление [33].

Гипергомоцистеинемия (повышение концентрации гомоцистеина в крови более 15 мкмоль/л) часто встречается при ХБП. Высокий уровень гомоцистеина приводит к процессу прямого образования тромбов на эндотелии и стимулирует эндотелиальный воспалительный процесс, что увеличивает риск возникновения когнитивных нарушений. Гомоцистеин оказывает прямой нейротоксический эффект путем активации рецептора к N-метил D-аспартату (NMDA) или путем образования из него токсичной гомоцистеиновой кислоты [34].

Уремическая интоксикация вызывает возникновение оксидативного стресса путем суперактивации NDMA рецепторов и активации синтеза оксида азота, что приводит к образованию пероксинитрила и нитрованию белка. Эти патологические процессы также могут вызвать когнитивные нарушения, так как приводят к выраженным метаболическим и структурным изменениям в головном мозге [35].

Взаимосвязь между когнитивными нарушениями и оксидативным стрессом была продемонстрирована на мышах на модели ХБП. Проспективную память животных оценивали по тесту «восьми рукавного радиального лабиринта» (radial arm water maze test). ХБП у мышей вызывали путем удаления одной почки и коагуляции корковых структур у другой. Мыши с ХБП, по сравнению с контролем, давали при тестировании большее количество ошибок. Применение антиоксиданта (темпол) улучшало показатели теста у мышей с ХБП. При гистологическом исследовании головного мозга у мышей с ХБП по сравнению с контролем и мышами, которым давали антиоксидант, было выявлено увеличение количества нейронов гиппокампа, находящихся в состоянии апоптоза и некроза [35].

Установлена четкая взаимосвязь между когнитивными нарушениями и скоростью гломерулярной фильтрации [32]. Она была выявлена как при незначительном уменьшении фильтрационных характеристик, так и при средней степени ХБП [33]. Показано, что у пожилых больных, вне зависимости от наличия болезни малых сосудов, альбуминурия ассоциируется с когнитивной дисфункцией [33]. По-видимому, это связано с тем, что альбуминурия лучше характеризует наличие ХБП и в общем виде отражает дисфункцию эндотелия сосудов [36].

В последнее время при нарушении когнитивной функции при ХБП большое внимание уделяется изучению роли трансмембранного белка Klotho. Этот белок экспрессируется во многих тканях, но особенно в больших количествах в почках и головном мозге. Он существует в растворимом виде и в форме, связанной с мембранами клеток. Растворимая разновидность этого вещества секретируется прямо с мембраны или образуется геном Klotho путем альтернативного сплайсинга. В почках форма, связанная с мембраной, образует связь с фактором роста фибробластов 23 (FGF-23) и участвует в регуляции кальций-фосфатного гомеостаза. При ХБП наблюдается уменьшение экспрессии Klotho. Это связано с уменьшением почечной массы, гиперфосфатемией, дефицитом витамина D, активацией ренин-альдостероновой системы, дислипидемией, увеличением содержания таких субстанций, как фактор некроза опухоли-а, интерферону, индоксил сульфат. Считают, что при ХБП наблюдается не только почечный, но и системный дефицит белка Klotho. Установлено, что растворимая форма этого белка несет эндокринную функцию и тормозит процесс старения, блокируя сигналы факторов роста и оксидативный стресс [37]. В экспериментах на мышах и при обследовании людей было показано, что при повышении содержания белка Klotho наблюдается улучшение показателей когнитивных тестов. В опытах на мышах установлено, что этот эффект реализуется через а-глютаматный рецептор [38].

Когнитивные расстройства при терминальной стадии почечной недостаточности зависят от указанных ранее различных факторов риска — это основные (возраст, пол, негроидная раса, диабет, гипертония, сердечно-сосудистые заболевания, низкий образовательный уровень) и дополнительные (гиперпаратиреоидизм, повышение концентрации FGF-23, снижение содержания витамина D, анемия, недостаточное питание, воспаление и оксидативный стресс) [39,40]. Кроме того установлено, что есть факторы, специфичные только для диализа: адекватность, модальность, гемоди-намическая нестабильность и осмотические сдвиги [41].

При дефиците витамина D у больных, находящихся на гемодиализе, наблюдается ухудшение когнитивной показателей по тесту выявления нарушений «исполнительной функции» при отрицательных показателях по тестам определения ухудшения памяти [40].

FGF-23 является фосфатурическим гормоном и его высокие концентрации определяются в костях и головном мозге при ХБП. У больных, находящихся на гемодиализе, высокий уровень этого вещества ассоциируется с ухудшением когнитивных показателей особенно при суммарной оценки памяти [39].

Когнитивные расстройства встречаются у 30-60% больных, находящихся гемодиализе, и у 2/3, больных — на перитонеальном диализе [42]. Этот показатель в три раза выше, чем у пациентов без ХБП [42]. Риск наступления деменции также ниже при перитонеальном диализе[42]. Механизмы нарушения когнитивной функции при гемодиализе и перитонеальном диализе носят одноплановый характер за исключением того, что при перитонеальном диализе не бывает состояний гемодинамической нестабильности и резких изменений мозгового кровотока, которые часто встречаются при гемодиализе. Скорее всего, с этим связан более высокий показатель нарушения когнитивной функции при гемодиализе [42].

Было показано, что после окончания сеанса гемодиализа наблюдается улучшение когнитивных показателей. Считают, что это связано с уменьшением концентрации уремических токсинов [3]. Оказалось, что переход со стандартной схемы гемодилиза (3 раза в неделю) на ежедневный ночной диализ уже через 6 месяцев привел к улучшению 10 показателей когнитивной функции [43]. Кроме того известно, что стандартный гемодиализ сопровождается состояниями гемодинамичес-кой нестабильности, перемещением жидкости, изменением объема циркулирующей крови, ишемией и отеком головного мозга, что вызывает ухудшение когнитивных показателей. Показано, что прямой контроль за объемом удаленной жидкости у больного приводил к улучшению когнитивных тестов [44]. Высказано предположение, что улучшение ментальности при ежедневном ночном диализе связано с тем, что при нем за короткий промежуток времени не удаляют таких больших объемов жидкости, как при стандартном гемодиализе, что не вызывает резких изменений церебрального кровотока [3].

Диализная деменция была впервые описана в 1960 году и считалась фатальным состоянием. Впоследствии было установлено, что это связано с наличием алюминия в системах очистки диализной воды от фосфора. У больных с диализной деменцией концентрация алюминия в коре головного мозга в 11 раз превышала нормальные показатели, тогда как у больных без деменции она была повышена только в 3 раза [45]. При современных методах очистки диализной воды диализная деменция является редким осложнением гемодиализа и встречается у 0,6-1% больных, находящихся на гемодиализе и практически не наблюдается при перитонеальном диализе и после трансплантации почек [3].

Дисэквилибриум синдром является одной из причин нарушения когнитивной функции у больных на гемодиализе. Он наступает сразу после диализа и сам проходит через несколько часов после него, сопровождаясь головной болью, заторможенностью и тошнотой. Увеличение частоты диализных сессий уменьшает вероятность возникновения этого состояния. Введение манитола с целью снижения внутричерепного давления снимает симптоматику этого синдрома у 80-90% больных [3,47]. Существует две гипотезы возникновения этого состояния. Сторонники первой предполагают, что быстрое выведение мочевины в процессе гемодиализа приводит к перемещению воды в головной мозг. Сторонники второй утверждают, что в этой ситуации происходит идиогенное повышение осмолярно-сти в головном мозге за счет ускорения процессов клеточного метаболизма и чрезмерной выработки таких соединений, как таурин, глицин, сорбитол, инозитол, что приводит в возникновению отека клеток при развитии осмотического градиента во время гемодиализа. В этом случае перемещение воды и мочевины через плазматическую мембрану облегчается активацией переносчиков мочевины и повышенной экспрессией в мозге аквапориновых каналов, которые включают каналы AQP1, AQP4,AQP9 и UT-B1. Увеличение экспрессии этих каналов облегчает осмотическое поступление в мозг воды, а уменьшение экспрессии UT-B1 приводит к уменьшению скорости выведения мочевины [47].

Острое расстройство когнитивной функции такое, как делирий, также встречается во время проведения гемодиализа и может быть связано с перепадами артериального давления, возникновением гипоперфузионного синдрома, метаболических расстройств и гипонатриемии [48]. Установлено, что оптимум показателей когнитивной функции наблюдается через 24 часа после диализа, затем наблюдается её ухудшение к началу следующей диализной сессии. Развитие гемодиализ-ной технологии привело к широкому использованию сукцинат содержащих диализирующих растворов, которые улучшают когнитивную функцию у больных на гемодиализе [48].

При сравнении когнитивных показателей перед гемодиализом и через 24 часа после него оказалось, что через 24 после гемодиализа наблюдается улучшение внимания, вербальной и визуальной памяти и скорости психомоторной реакции . В другом исследовании было продемонстрировано ухудшение суммарных показателей когнитивной функции во время гемодиализа и их частичное возвращение к исходному уровню через час после диализной сессии [49].

УРЕМИЧЕСКАЯ ЭНЦЕФАЛОПАТИЯ

Уремическая энцефалопатия является органическим синдромом поражения головного мозга и развивается при нелеченной ХБП. Это заболевание считают разновидностью когнитивных расстройств. Типичными ее проявлениями является синдром хронической усталости, судороги и кома [29]. Патофизиология этого заболевания носит многофакторный характер и связана с накоплением в организме больного нейротоксичных метаболитов, нарушением функции гематоэнцефалического барьера и расстройством механизмов транспорта воды в клетки. Наличие гормональных расстройств, включающих повышение концентрации паратиреоидного гормона и нарушения баланса медиаторов, ответственных за процессы возбуждения и торможения, также имеют отношение к патогенезу этого заболевания [50]. В исследовании на животных на модели уремической энцефалопатии показано наличие воспалительного процесса в головном мозге, сопровождающегося увеличением проницаемости сосудистой стенки [51].

Уменьшение концентрации медиаторов в коре головного мозга больных с уремией может вызывать такие симптомы энцефалопатии, как анорексия и нарушения ментального статуса. У больных с уремией было выявлено нарушение профиля аминокислот со снижением концентрации в спинномозговой жидкости нейтральных аминокислот и аминокислот с разветвленными боковыми цепями. Наличие этого феномена облегчает проникновение больших количеств триптофана через гематоэнцефалический барьер, что приводит к ускорению скорости синтеза нейромедиатора серотонина и повышению его концентрации в ЦНС [52].

В опытах на мышах на модели уремии было показано, что увеличение концентрации цитозольного кальция в синаптосомах связано с увеличением концентрации паратиреоидного гормона. В результате синаптосомы начинают неадекватно реагировать на процесс деполяризации, что приводит нарушению процесса выделения медиаторов и их метаболизма. Все это может привести к возникновению моторной дисфункции и изменению поведения больного. В экспериментах на животных на модели уремии также было показано уменьшение содержания в мозгу у- аминомасляной кислоты и нарушение процессов выделения, обратного захвата и разрушения норадреналина и ацетил-холина. Оказалось, что это частично связано с гиперпаратиреоидизмом, так как паратиреоидэктомия предотвращает данный процесс [53].

Гипертензивная энцефалопатия у больных с ХБП — это сочетание высокого давления и энцефало-патических симптомов, которые проходят при снижении давления. Резкий подъем артериального давления у больного при терминальной ХПН может привести к возникновению синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии (PRES), который сопровождается помутнением сознания, головной болью, судорогами. У этих больных на МРТ обнаруживают изменения в белом веществе задних отделов головного мозга. Ингибиторы кальциневрина (циклоспорин и такролимус), которые применяют у больных с трансплантированной почкой, также могут вызвать этот синдром [54].

К особому виду энцефалопатии относится энцефалопатия реакции отторжения, ее вызывает выброс цитокинов. Купирование этой реакции приводит к исчезновению энцефалопатических симптомов [29].

Было установлено, что трансплантация почек быстро приводит к улучшению когнитивных показателей у больных с терминальной ХПН, которое удерживалось в течение двух лет (период наблюдения). Улучшение памяти наблюдается через год после пересадки почки, а тесты на абстрактное мышление, внимание, визуальное планирование, скорость психомоторных реакций и моторику приходили в норму сразу после трансплантации и оставались стабильными в течение всего периода наблюдения. Применение иммунодепрессантов вызывало ухудшение памяти сразу после пересадки и замедляло процесс его улучшения после трансплантации. Показано, что степень улучшения когнитивных показателей после трансплантации почки зависит от возраста, длительности периода нахождения на диализе и функции трансплантата больного с пересаженной почкой [54,55].

ПЕРИФЕРИЧЕСКАЯ НЕЙРОПАТИЯ

Периферическая нейропатия при ХБП, также известная под названием уремической нейропатии, встречается у 90% больных с ХБП. Больные обычно жалуются на боль, потерю чувствительности и слабость. Принято считать, что эта патология проявляется при снижении гломерулярной фильтрации до 12 мл/мин. Последние исследования показали ее наличие у 70% больных c предтерминальной ХПН. В общем виде уремия приводит к замедлению проведения нервных импульсов по сенсорным и моторным нервам. Считают, что это происходит под воздействием неизвестного уремического токсина. На наличие нейротоксического эффекта был исследован целый ряд соединений:
мочевина, креатинин, гуанидин, метилгуанидин, гуанидинолимонная кислота, мочевая кислота, оксалиновая кислота, фенолы, ароматические кислоты, индикан, амины, миоинозитол, «средние молекулы» аминокислот, медиаторы, паратгормон, β2-микроглобулин. Ни одно из этих веществ не было причиной нейротоксичности. Последние исследования показали, что гиперка-лиемия играет основную роль в патогенезе нейропатии и вызывает дозозависимое нарушение функции проведения по нервным волокнам, которая проходит при снижении уровня калия до нормальных показателей. При постановке диагноза нейропатии следует проводить дифференциальную диагностику с заболеваниями соединительной ткани, демиелинизирущей и диабетической нейропатией. Применение грамотной диализной стратегии и гемодиафильтрации, диета с низким содержанием калия приводит к улучшению состояния больного. Несомненно, что трансплантация почки является самым эффективным методом лечения нейропатии при терминальной ХПН [56]. Однако применение ингибиторов кальциневрина блокирует этот процесс [57]. При лечении болевого синдрома у больных нейропатией, несмотря на наличие побочных эффектов (гипотензия, задержка мочи, отрицательный инотропный эффект), нашли применение антиконвульсанты и трициклические антидепрессанты [58].

ДИСФУНКЦИЯ АВТОНОМНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ

При ХБП наблюдается дисфункция автономной нервной системы, при которой наблюдается повышенная активность симпатической и снижение активности парасимпатической нервной системы, что сопровождается возникновением вегетативных расстройств, нарушением сердечного ритма, гипертензией и ортостатической гипотонией, нарушением моторики желудочно-кишечного тракта, диспепсией и импотенцией. Это наблюдается у 50% больных, находящихся на гемодиализе [59]. Повышенная активность симпатической нервной системы потенцируется плохой хемосенсорной функцией больной почки и приводит к повышению концентрации в крови ангиотензина 11 и других метаболических факторов, ремоделированию функции сердечно-сосудистой системы. В последних исследованиях было показано, что дисфункция автономной нервной системы наблюдается уже на ранних стадиях ХБП и соответствует тяжести этого заболевания [56,58]. Особый интерес представляют последние клинические исследования, которые показали, что симпатическая активация, приводящая к нарушению автономной регуляции работы сердечно-сосудистой системы, не зависит от накопления уремических токсинов. Трансплантация почек приводит к улучшению функции симпатической и парасимпатической нервной системы. Терапия нарушений функции сердечно-сосудистой системы при автономной нейропатии проводится назначением комбинаций гипотензивных препаратов, блокаторов ангиотензиновых рецепторов (за исключением ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента), альфа и бета-блокаторов [56,59].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, неврологические осложнения часто встречаются при ХБП. Как правило, они протекают с вовлечением целого ряда патофизиологических механизмов, которые включают сопутствующие заболевания, взаимодействие между различными регуляторными системами на фоне воспалительного процесса и влияние на организм больного непосредственно гемодиализа. В их основе лежит идентичное анатомическое строение сосудов почек и мозга, схожесть системы их регуляции, взаимное влияние на их функцию двунаправленных гуморальных и негуморальных механизмов регуляции физиологических процессов, которые в конечном итоге отражаются на функции, как почек, так и мозга. Оказалось, что скорость гломерулярной фильтрации и протенурия тесно связаны с развитием сосудистых заболеваний головного мозга. Повышение первого показателя и уменьшение второго приводит к снижению вероятности возникновения инсульта, «молчащих» инфарктов головного мозга, поражения белого вещества головного мозга. Выявлен целый ряд новых факторов риска возникновения когнитивных расстройств, таких как изменение содержания 25-OH, витамин D, FGF-23, транс-мебранного белка Klotho, а также гипергомоцистенемия, оксидативный стресс и других, требующих дальнейшего изучения.

Установлено, что полинейропатия встречается практически у всех больных с ХБП. До сих пор не удалось выявить взаимосвязь этого патологического состояния с каким-либо соединением, накапливающимся при ХБП. Последние исследования показали, что гиперкалиемия играет важную роль в патогенезе нейропатии и вызывает дозозависимое нарушение функции проведения по нервным волокнам, которое проходит при снижении уровня калия до нормальных показателей.

Показано, что при ХБП наблюдается дисфункция автономной нервной системы, характеризующаяся повышением активности симпатической и снижением активности парасимпатической нервных систем, что сопровождается вегетативными расстройствами, нарушением сердечного ритма, гипертензией и ортостатической гипотонией, расстройством моторики желудочнокишечного тракта и диспепсией, импотенцией. Считается, что симпатическая активация при ХБП не связана с каким-либо токсическим соединением.

В заключение можно сказать, что взаимодействие между почками и мозгом является комплексным физиологическим процессом, который может нарушаться при целом ряде патологических состояний и заболеваний. Знание механизмов их возникновения позволит проводить эффективную профилактику этих заболеваний.

Нет сомнений, что раннее и оптимальное лечение ХБП в конечном итоге приводит к уменьшению вероятности возникновения и выраженности как умеренных, так и тяжелых неврологических расстройств. 

ЛИТЕРАТУРА

1. Couser WG, Remuzzi G, Mendis S, Tonelli M. The contribution of chronic kidney disease to the global burden of major noncommunicable diseases. Kidney Int 2011 ;80( 12): 1258-1270. DOI: 10.1038/ki.2011.368.

2. National Kidney Foundation. K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification. Am J Kidney Dis 2002; 39:1-266.

3. Lu R, Kiernan MC, Murray A, Rosner MH, Ronco C. Kidney-brain crosstalk in the acute and chronic setting. Nat Rev Nephrol 2015 ;11(12):707-719. DOI: 10.1038/nrneph.2015.131

4. McQuillan R and Jassal SV. Neuropsychiatric complicationsof chronic kidney disease. Nat Rev Nephrol 2010; 6:471-479. DOI: 10.1038/nrneph.2010.83.

5. Watanabe K, Watanabe T, Nakayama M. Cerebrorenal interactions: impact of uremic toxins on cognitive function. Neurotoxicology 2014; 44: 184-193. DOI:10.1016/j.neuro.2014.06.014

6. Yaffe K, Kurella-Tamura M, Ackerson L, Hoang TD, Anderson AH, Duckworth M, et al. Higher levels of cystatin C are associated with worse cognitive function in older adults with chronic kidney disease: the chronic renal insufficiency cohort cognitive study. J Am Geriatr Soc 2014;62(9):1623-1629. DOI: 10.1111/jgs.12986

7. Chillon JM, Massy ZA, Stengel B. Neurological complications in chronic kidney disease patients. Nephrol Dial Transplant 2016; 31: 1606-1614. DOI:10.1093/ndt/gfv315

8. Bukhari FJ, Moradi H, Gollapudi P, Ju Kim H, Vaziri ND, Said HM. Effect of chronic kidney disease on the expression of thiamin and folic acid transporters. Nephrol Dial Transplant 2011; 26: 2137-2144. DOI:10.1093/ndt/gfq675

9. Wardlaw, J. M., Sandercock, P. A., Dennis, M. S., Starr, J. Is breakdown of the blood-brain barrier responsible for lacunar stroke, leukoaraiosis, and dementia? Stroke 2003; 34: 806-812.

10. Weiner D E , Tighiouart H, Elsayed EF, Griffith JL, Salem DN, Levey AS, Sarnak MJ. The relationship between nontraditional risk factors and outcomes in individuals with stage 3 to 4 CKD. Am J Kidney Dis 2008; 51: 212-223. DOI:10.1053/j.ajkd.2007.10.035

11. Debette S, Beiser A, DeCarli C, Au R, Himali JJ, Kelly-Hayes M, et al. Association of MRI markers of vascular brain injury with incident stroke, mild cognitive impairment, dementia, and mortality: The Framingham Offspring Study. Stroke. 2010; 41:600-606. DOI:10.1161/STROKEAHA.109.570044

12. Martinez-Vea A, Salvado E, Bardaji A, Gutierrez C, Ramos A, Garcia C, Compte T, et al. Silent cerebral white matter lesions and their relationship with vascular risk factors in middle-aged predialysis patients with CKD. Am J Kidney Dis. 2006; 47: 241-225. DOI:10.1053/j.ajkd.2005.10.029

13. Weiner D E, Bartolomei K, Scott T, Price LL, Griffith JL, Rosenberg I, et al. Albuminuria, cognitive functioning, and white matter hyperintensities in homebound elders. Am J Kidney Dis 2009; 53: 438-447. DOI:10.1053/j.ajkd.2008.08.022

14. Wada M, Nagasawa H, Iseki C, Takahashi Y, Sato H, Arawaka S, et al. Cerebral
small vessel disease and chronic kidney disease (CKD): results of a crosssectional study in community-based Japanese elderly. J Neurol Sci 2008; 272:36-42. DOI:10.1016/j.jns.2008.04.029

15. Pereira AA, Weiner DE, Scott T, Sarnak MJ. Cognitive function in dialysis patients. Am J Kidney Dis 2005; 45: 448-462. DOI:10.1053/j.ajkd.2004.10.024

16. Sacco RL, Kasner SE, Broderick JP, Caplan LR, Connors JJ, Culebras A, et al. An updated definition of stroke for the 21st century: a statement for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke 2013; 44: 2064-2089. DOI:10.1161/STR.0b013e318296aeca

17. Arnold J, Sims D and Ferro CJ. Modulation of stroke risk in chronic kidney disease. Clin 2016; 9:29-38. DOI:10.1093/ckj/sfv136

18. Masson P, Webster AC, Hong M, Turner R, Lindley RI, Craig JC. Chronic kidney disease and the risk of stroke: a systematic review and meta-analysis. Nephrol Dial Transplant 2015;30:1162-1169. DOI:10.1093/ndt/gfv009

19. Kobayashi M, Hirawa N, Yatsu K, Kobayashi Y, Yamamoto Y, Saka S, et al. Relationship between silent brain infarction and chronic kidney disease. Nephrol Dial Transplant 2009; 24:201-207. DOI:10.1093/ndt/gfn419

20. Seliger SL, Longstreth WT Jr, Katz R, Manolio T, Fried LF, Shlipak M, et al. Cystatin C and subclinical brain infarction. J Am Soc Nephrol 2005; 16:3721-3727. DOI:10.1681/ASN.2005010006

21. Kumai Y, Kamouchi M, Hata J, Ago T, Kitayama J, Nakane H, et al. Proteinuria and clinical outcomes after ischemic stroke. Neurology 2012; 78:1909-1915. DOI:10.1212/WNL.0b013e318259e110

22. Kobayashi M,Hirawa N, Morita S, Yatsu K, Kobayashi Y, Yamamoto Y et al. Silent brain infarction and rapid decline of kidney function in patients with CKD: a prospective cohort study. Am J Kidney Dis 2010;56: 468-476. DOI:10.1053/j.ajkd.2010.03.018

23. Dad T, Weiner DE. Stroke and chronic kidney disease:epidemiology, pathogenesis, and management across kidney disease stages. Semin Nephrol 2015;35: 311-322. DOI:10.1016/j.semnephrol.2015.06.003

24. Wang H H, Hung SY, Sung JM, Hung KY, Wang JD . Risk of stroke in long-term dialysis patients compared with the general population. Am J Kidney Dis 2014; 63:604-611. DOI:10.1053/j.ajkd.2013.10.013

25. Davies S, Lally F, Satchithananda D, Kadam U, Roffe C. Extending the role of peritoneal dialysis: can we win hearts and minds? Nephrol Dial Transplant 2014; 29:1648-1654. DOI:10.1093/ndt/gfu001

26. Kurella M, Yaffe K. Dementia and cognitive impairment in ESRD: diagnostic and therapeutic strategies. Kidney Int 2011;79:14-22 . DOI: 10.1038/ki.2010.336

27. Lee JJ, Chin HJ, Byun MS, Choe JY, Park JH, Lee SB, et al. Impaired frontal executive function and predialytic chronic kidney disease. J Am Geriatr Soc 2011;59: 1628-1635 . DOI:10.1111/j.1532-5415.2011.03562.x

28. Miwa K, Tanaka M, Okazaki S, Furukado S, Yagita Y, Sakaguchi M, et al. Chronic kidney disease is associated with dementia independent of cerebral small-vessel disease. Neurology 2014; 82:1051-1057. D01:10.1212/WNL.0000000000000251

29. Brouns R, De Deyn PP. Neurological complications in renal failure: a review. Clin Neurol Neurosurg 2004;107: 1-16. DOI:10.1016/j.clineuro.2004.07.012

30. Folstein MF, Folstein SE, McHugh PR. ‘Mini-mental state’. A practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician. J Psychiatr Res 1975;12:189-198

31. Nasreddine ZS , Phillips NA, Bedirian V, Charbonneau S, Whitehead V, Collin I, et al. The Montreal Cognitive Assessment, MoCA: a brief screening tool for mild cognitive impairment. J Am Geriatr Soc 2005;53:695-699. DOI: 10.1111/j.1532-5415.2005.53221.x

32. Koga H, Takashima Y, Murakawa R, Uchino A, Yuzuriha T, Yao H. Cognitive consequences of multiple lacunes and leukoaraiosis as vascular cognitive impairment in community-dwelling elderly individuals. J Stroke Cerebrovasc Dis 2009;18: 32-37. DOI:10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2008.07.010

33. Kurella Tamura M1, Xie D, Yaffe K, Cohen DL, Teal V, Kasner SE, et al. Vascular risk factors and cognitive impairment in chronic kidney disease: the Chronic Renal Insufficiency Cohort (CRIC) study. Clin J Am Soc Nephrol 20116(2):248-56. DOI: 10.2215/CJN.026603106, 248-256 (2011)

34. Perna AF, Ingrosso D, Violetti E, Luciano MG, Sepe I, Lanza D, et al. Hyper-homocysteinaemia in uraemia--a red flag in a disrupted circuit. Semin Dial 2009;22(4):351-6. DOI: 10.1111/j.1525-139X.2009.00579.x

35. Fujisaki K, Tsuruya K, Yamato M, Toyonaga J, Noguchi H, Nakano T, et al. Cerebral oxidative stress induces spatial working memory dysfunction in uraemic mice: neuroprotective effect of tempol. Nephrol Dial Transplant 2014;29(3):529-38. DOI: 10.1093/ndt/gft327.

36. Chronic Kidney Disease Prognosis Consortium, Matsushita K, van der Velde M, Astor BC, Woodward M, Levey AS, de Jong PE, et al. Association of estimated glomerular filtration rate and albuminuria with all-cause and cardiovascular mortality in general population cohorts: a collaborative meta-analysis. Lancet 2010;375(9731):2073-81. DOI: 10.1016/S0140-6736(10)60674-5.

37. Hu MC, Kuro-o M, Moe OW. Renal and extrarenal actions of Klotho. Semin Nephrol 2013;33(2):118-29. DOI: 10.1016/j.semnephrol.2012.12.013

38. Dubal DB, Yokoyama JS, Zhu L, Broestl L, Worden K, Wang D, et al. Life extension factor klotho enhances cognition. Cell Rep 2014;7(4):1065-76. DOI: 10.1016/j.celrep.2014.03.076

39. Drew DA, Tighiouart H, Scott TM, Lou KV, Fan L, Shaffi K, et al. FGF-23 and cognitive performance in haemodialysis patients. Hemodial Int 2014;18(1):78-86. DOI: 10.1111/hdi. 12100

40. Shaffi K, Tighiouart H, Scott T, Lou K, Drew D, Weiner D, Sarnak M. Low 25-hydroxyvitamin D levels and cognitive impairment in haemodialysis patients. Clin J Am Soc Nephrol 2013;8(6):979-86. DOI: 10.2215/CJN.10651012

41. Kurella Tamura M, Unruh ML, Nissenson AR, Larive B, Eggers PW, Gassman J, et al. Effect of more frequent haemodialysis on cognitive function in the Frequent Haemodialysis Network trials. Am J Kidney Dis 2013;61(2):228-37. DOI: 10.1053/j.ajkd.2012.09.009.

42. Wolfgram DF, Szabo A, Murray AM, Whittle J. Risk of dementia in peritoneal dialysis patients compared with hemodialysis patients. Perit Dial Int 2015;35(2):189-98. DOI: 10.3747/pdi.2014.00213

43. Jassal SV, Devins GM, Chan CT, Bozanovic R, Rourke S. Improvements in cognition in patients converting from thrice weekly haemodialysis to nocturnal haemodialysis: a longitudinal pilot study. Kidney Int 2006;70(5):956-962.

44. Dogukan A, Guler M, Yavuzkir MF, Tekatas A, Poyrazoglu OK, Aygen B, et al. The effect of strict volume control on cognitive functions in chronic haemodialysis patients. Ren Fail 2009;31(8):641-6. DOI: 10.3109/08860220903134548.

45. Jack R, Rabin PL, McKinney T. D. Dialysis encephalopathy: a review. Int J Psychiatry Med. 1983-1984;13(4):309-26.

46. Chen CL, Lai PH, Chou KJ, Lee PT, Chung HM, Fang HC.A preliminary report of brain edema in patients with uremia at first hemodialysis: evaluation by diffusion-weighted MR Imaging. AJNR Am J Neuroradiol 2007;28(1):68-71.

47. Trinh-Trang-Tan MM, Cartron JP, Bankir L.Molecular basis for the dialysis disequilibrium syndrome: altered aquaporin and urea transporter expression in the brain. Nephrol Dial Transplant 2005;20(9):1984-8

48. Смирнов А.В., Васильева И.А., Нестерова О.Б., Голубев Р.В., Васильев А.Н., Коростелева Н.Ю., и др. Качество жизни и когнитивные функции у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, получающих гемодиализ с использованием сукцинатсодержащего диализирующего раствора. Терапевтический архив 2014;86(6):11-17

49. Murray AM, Pederson SL, Tupper DE, Hochhalter AK, Miller WA, Li Q, Zaun D, Acute variation in cognitive function in haemodialysis patients: a cohort study with repeated measures. Am J Kidney Dis 2007;50(2):270-8.

50. De Deyn PP, D'Hooge R, Van Bogaert PP, Marescau B. Endogenous guanidine compounds as uraemic neurotoxins. Kidney Int Suppl. 2001;78:S77-83.

51. Liu M, Liang Y, Chigurupati S, Lathia JD, Pletnikov M, Sun Z, et al. Acute kidney injury leads to inflammation and functional changes in the brain. J Am Soc Nephrol 2008;19(7):1360-70. DOI: 10.1681/ASN.2007080901

52. Aguilera A, Sanchez-Tomero JA, Selgas R. Brain activation in uraemic anorexia. J Ren Nutr 2007;17(1):57-61.

53. Smogorzewski MJ. Central nervous dysfunction in uraemia. Am J Kidney Dis 2001;38(4Suppl1):S122-8.

54. Roth C, Ferbert A. The posterior reversible encephalopathy syndrome: what’s certain, what’s new? Pract Neurol 2011;11(3):136-44. doi: 10.1136/practneurol-2011-000010.

55. Radic J, Ljutic D, Radic M, Kovacic V, Dodig-Curkovic K, Sain M. Kidney transplantation improves cognitive and psychomotor functions in adult haemodialysis patients. Am J Nephrol 2011;34(5):399-406. DOI: 10.1159/000330849.

56. Arnold R, Issar T, Krishnan AV, Pussell BA. Neurological complications in chronic kidney disease. JRCM Cardiovasc Dis 2016;5:1-13. DOI: 10.1177/2048004016677687

57. Arnold R, Pussell BA, Pianta TJ, Lin CS, Kiernan MC, Krishnan AV. Association between calcineurin inhibitor treatment and peripheral nerve dysfunction in renal transplant recipients. Am J Transplant 2013; 13: 2426-2432.

58. Grassi G, Quarti-Trevano F, Seravalle G, Arenare F, Volpe M, Furiani S, et al. Early sympathetic activation in the initial clinical stages of chronic renal failure. Hypertension 2011 ;57(4):846-51. DOI: 10.1161/HYPERTENSIONAHA. 110.164780

59. Salman IM. Cardiovascular autonomic dysfunction in chronic kidney disease: a comprehensive review. Curr Hypertens Rep 2015; 17(8):59. DOI: 10.1007/s11906-015-0571-z