Влияние рН мочи на процессы камнеобразования при уролитиазе

21.10.2020
436
0

Просянников М.Ю., Анохин Н.В., Голованов С.А., Сивков А.В., Аполихин О.И.

Сведения об авторах:

  • Просянников М.Ю. – к.м.н., зав. отделом мочекаменной болезни НИИ урологии и интервенционной радиологии им. Н.А. Лопаткина – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России; РИНЦ AuthorID 791050
  • Анохин Н.В. – к.м.н., научный сотрудник отдела мочекаменной болезни НИИ урологии и интервенционной радиологии им. Н.А. Лопаткина – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России; РИНЦ AuthorID 880749
  • Голованов С.А. – д.м.н., зав. научно-лабораторным отделом НИИ урологии и интервенционной радиологии им. Н.А.Лопаткина – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России; РИНЦ AuthorID 636685
  • Сивков А.В. – к.м.н., заместитель директора по науке НИИ урологии и интервенционной радиологии им. Н.А. Лопаткина – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России; РИНЦ AuthorID 622663
  • Аполихин О.И. – д.м.н., профессор, директор НИИ урологии и интервенционной радиологии им. Н.А. Лопаткина – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России; РИНЦ AuthorID 683661

DOI: 10.29188/2222-8543-2020-12-3-72-78

ВВЕДЕНИЕ

Кислотность (pH) мочи является одним из ключевых показателей, позволяющих оценить активность процессов литогенеза при мочекаменной болезни (МКБ).

Нормальные показатели pH мочи могут варьировать в достаточно широких пределах. Это связано с тем, что pH мочи не является жесткой физиологической константой организма, как, например, pH крови. Показатель pH мочи можно отнести к так называемым мягким или пластичным физиологическим константам, которые могут отклоняться от стабильного уровня в относительно широких пределах без существенных изменений для функционирования организма.

Согласно современным представлениям о патогенезе МКБ, изменения pH мочи играют одну из ключевых ролей в процессах камнеобразования [1]. Исследованы и описаны показатели pH мочи, специфичные для образования того или иного типа мочевых камней [2]. Определены значения pH мочи, которые являются фактором риска литогенеза и, напротив, при которых процессы камнеобразования не протекают или протекают не столь интенсивно.

Хорошо известно, что кристаллизация кальция фосфата, мочевой кислоты, струвита, цистина напрямую зависит от показателей pH мочи [3]. Известно, что риск образования мочекислых конкрементов возрастает при pH мочи 6,5. Струвитные камни образуются pH мочи >7,0 [2].

При этом изменения pH мочи могут быть связаны не только с МКБ, но и с другими патологическими процессами, в том числе протекающими в мочевыделительных путях (уротелиальный рак, метаболические нарушения) [4,5].

Известны хронические неинфекционные заболевания, для которых характерны изменения pH мочи. Одним из наиболее распространенных хронических заболеваний, при котором наблюдается снижение pH мочи, является ожирение и метаболический синдром. Доказано, что значения показателя pН мочи обратно пропорциональны индексу массы тела (ИМТ) у пациентов с МКБ. Высокий ИМТ увеличивает риск развития МКБ [6]. Известно, что у пациентов, страдающих ожирением и имеющих ИМТ >33,1 кг/м2, выше риск развития мочекислых и струвитных конкрементов [7].

Некоторые авторы полагают, что у пациентов, страдающих метаболическим синдромом и ожирением, инсулинорезистентность может выступать в качестве патогенетической основы нарушенного кислотно-основного равновесия, приводящего в конечном счете к ацидификации мочи [8-10]. Проведенные исследования продемонстрировали, что инсулинорезистентность способна приводить к нарушению экскреции иона аммония (NH4+) что, в свою очередь, служит причиной снижении pH мочи у данной группы пациентов [8-10].

Известно, что к изменениям pH мочи также могут приводить такие состояния как почечный канальциевый ацидоз (ПКА), хроническая уреазопродуцирующая инфекция мочевых путей [11, 12].

Помимо патологических процессов, протекающих в мочевых путях, метаболического синдрома, ПКА к изменению показателей pH мочи могут приводить особенности питания человека. Обычно, частое употребление богатой животным белком пищи, злоупотребление алкоголем приводит к подкислению мочи [13]. Высокие показатели pH мочи наблюдаются при соблюдении вегетарианской диеты, использовании щелочных добавок [13].

Таким образом, pH мочи, с одной стороны, является одним из значимых маркеров, сигнализирующих о наличии патологических изменений как в организме в целом, так и в мочевыделительной системе в частности. С другой стороны, pH мочи остается одним из ключевых параметров, регулирующих состояние мочевыделительной системы, определяющих тип метаболических литогенных нарушений при МКБ.

Учитывая все вышесказанное, целью данной работы стало изучение влияния pH мочи на образование мочевых камней различного химического состава и на уровень экскреции с мочой основных камнеобразующих веществ.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Работа выполнена на базе НИИ урологии и интервенционной радиологии им. Н.А. Лопаткина – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России.

В исследовании были изучены данные 708 пациентов (303 мужчины и 405 женщины) с диагнозом МКБ, проходивших как амбулаторное, так и стационарное лечение на базе института. Исследование проводилось ретроспективно.

Всем пациентам выполнялся биохимический анализ крови (кальций, натрий, магний, фосфор, хлор, мочевая кислота, мочевина, креатинин), биохимический анализ суточной мочи (определение pH утренней мочи, кальций, натрий, магний, фосфор, хлор, мочевая кислота, мочевина, креатинин), определение химического состава мочевого камня.

Биохимическое исследование крови и мочи выполнялось на анализаторе ADVIA 1200 (Bayer-Siemens) по стандартным методикам с помощью диагностических наборов реагентов фирмы Siemens (Германия).

Определение химического состава мочевого камня выполнялось методом инфракрасной спектроскопии с использованием спектрометра Nicolet iS10 (Thermo Scientific, США). В процессе работы применялась стандартная библиотека спектров мочевых камней, предоставленная производителем. Распределение смешанных мочевых камней по группам происходило следующим образом: при наличии в составе исследуемого конкремента более 50% минерального компонента идентичного заявленного в группе данные о пациенте заносились в соответствующую группу. Такой подход к классификации типов мочевых конкрементов является наиболее распространенным [14-15].

Поиск статистической зависимости между частотой встречаемости типов мочевых камней и величиной pH мочи выполнялся с помощью критерий χ2-квадрат Пирсона с введенной формулой в Microsoft Excel.

РЕЗУЛЬТАТЫ

В зависимости от показателей pH мочи все больные были разделены на несколько групп (табл. 1):

  1. В первой группе (pH1) показатели pH мочи составили 4,8-5,0. В данную группу включены данные 111 пациентов;
  2. Вторая группа (pH2): интервал значений pH мочи составил 5,1-5,3, включены данные 71 пациента;
  3. Третья группа (pH3): интервал значений pH мочи составил 5,4-5,5, включены данные 162 пациентов;
  4. Четвертая группа (pH4): интервал значений pH мочи 5,6-5,9, включены данные 74 пациентов;
  5. Пятая группа (pH5): интервал значений pH мочи 6,0-6,1, включены данные 129 пациентов;
  6. Шестая группа (pH6): интервал значений pH мочи 6,2-6,5, включены данные 61 пациента;
  7. Седьмая группа (pH7): интервал значений pH мочи 6,6-7,0, включены данные 57 пациентов;
  8. Восьмая группа (pH8): интервал значений pH мочи 7,1-9,0, включены данные 38 пациентов

Таблица 1. Распределение типов мочевых камней пациентов по группам в зависимости от показателей pH мочи (в % от общего числа камней в группе)
Table 1. Urinary stones types distribution by groups depending on the urine pH (% of the total number of stones in the group)

Параметры
Indicator
рН1 рН2 рН3 рН4 рН5 рН6 рН7 рН8
Интервал значений рН
рН level
4,8 - 5,0 5,1 - 5,3 5,4 - 5,5 5,6 - 5,9 6,0 - 6,1 6,2 - 6,5 6,6 - 7,0 7,1 - 9,0
Камней всех типов
All type stones
111 71 162 74 129 61 57 38
СаОХ камни (n) #
СаОХ stones (n) #
43 26 73 38 35 23 17 4
СаОх %* 38,7 36,6 45,1 51,4 27,1 37,7 29,8 10,5
Ur камни (n) #
Ur stones (n) #
47 24 27 10 18 2 7 1
Ur %* 42,3 33,8 16,7 13,5 14,0 3,3 12,3 2,6
Dh камни (n) #
Dh stones (n) #
16 15 42 17 61 31 22 18
Dh%* 14,4 21,1 25,9 23,0 47,3 50,8 38,6 47,4
OxDh камни (n) #
OxDh stones (n) #
21 16 46 29 44 10 13 4
OxDh %* 18,9 22,5 28,4 39,2 34,1 32,8 22,8 10,5
Str камни (n) #
Str stones (n) #
1 2 8 5 12 3 11 14
Str %* 0,9 2,8 4,9 6,8 9,3 4,9 19,3 36,8
AmUr камни (n) #
AmUr stones (n) #
1 1 2 0 0 2 0 1
AmUr %* 0,9 1,4 1,2 0 0 3,3 0 2,6
Другие #
Others #
3 3 10 5 3 0 0 0
Другие %*
Others %
2,7 4,2 6,2 6,8 2,3 0 0 0

Примечание: Преобладающий компонент мочевых камней: СаОх – кальция оксалат, Ur – мочевая кислота, Dh – даллит (карбонатапатит), OxDh – кальция оксалат/карбонатапатит, Str – струвит, AmUr – аммония урат. # - абсолютное число камней каждого типа в группах рН1-рН8; * - процентное распределение камней каждого типа в группах рН1-рН8;
Note: The predominant component of urinary stones: СаОх – calcium oxalate, Ur – uric acid, Dh – dallite (carbonatapatite), OxDh – calcium oxalate / carbonatapatite, Str – struvite, AmUr – ammonium urate. # - absolute number of stones of each type in groups рН1-рН8; * - percentage distribution of stones of each type in groups рН1-рН8

Частота встречаемости основных типов мочевых камней (в % от общего количества) в зависимости от рН мочи

Рис. 1. Частота встречаемости основных типов мочевых камней (в % от общего количества) в зависимости от рН мочи
Fig. 1. Frequency of occurrence of the main types of urinary stones (in % of the total amount) depending on urine pH

Анализ полученных данных показал, что частота встречаемости мочевых камней, состоящих из мочевой кислоты, снижается по мере роста показателей pH мочи с 42,3% (pH1) до 2,6% (pH8) (р=0,0000004) (рис.1, табл. 1).

Результаты проведенного исследования во многом совпадают с данными, представленными в других похожих работах [16,17]. Считается, что низкие показатели pH мочи являются одним из основных факторов риска развития мочекислого уролитиаза. Известно, что при смещении показателей pH мочи в кислую сторону снижается и растворимость мочевой кислоты в моче [18]. Так, при pH мочи равном 5,35 для получения перенасыщенного раствора необходимо добиться концентрации мочевой кислоты в моче 200 мг/л. При pH мочи равном 6,5 для получения перенасыщенной мочи необходимо уже 1200 мг/л мочевой кислоты [18]. Таким образом, pH мочи является одним из основных факторов, стимулирующих мочекислый литогенез.

Помимо низких показателей pH мочи (<5,6) существенным фактором риска развития мочекислого уролитиаза является высокий уровень экскреции мочевой кислоты с мочой. Анализ полученных данных показал, что уровень экскреции мочевой кислоты в интервалах pH1 – pH4 возрастал с 3,256 ммоль/сут до 3,814 ммоль/сут, в интервалах pH4 – pH8 снижался с 3,814 ммоль/сут до 2,826 ммоль/сут (табл.2, рис.2). Максимальный уровень экскреции мочевой кислоты с мочой был зафиксирован в диапазоне pH мочи равном 5,6-5,9 (pH4) и составил 3,814 ммоль/сут (табл. 2, рис. 2).

Средние значения показателей экскреции (ммол/сутки) магния, фосфатов, кальция и мочевой кислоты в ранжированных интервалах значений рН мочи

Рис. 2. Средние значения показателей экскреции (ммол/сутки) магния, фосфатов, кальция и мочевой кислоты в ранжированных интервалах значений рН мочи
Fig.2. Average values of magnesium, phosphates, calcium and uric acid excretion depending of urine pH level

Таблица 2. Распределение средних значений показателей экскреции основных литогенных веществ в зависимости от показателей pH мочи
Table 2. The main lithogenic substances excretion level depending on the urine pH

Параметры
Indicator
рН1 рН2 рН3 рН4 рН5 рН6 рН7 рН8
Интервал значений рН
рН level
4,8 - 5,0 5,1 - 5,3 5,4 - 5,5 5,6 - 5,9 6,0 - 6,1 6,2 - 6,5 6,6 - 7,0 7,1 - 9,0
Камни всех типов (всего n=708)
All type stones (total n=708)
111 71 162 74 129 61 57 38
Экскреция кальция в интервалах ср. значение
Calcium excretion
4,365 4,554 5,1185 6,184 4,897 4,992 4,06 3,01
Стандартная ошибка среднего (SE)
Standard error of the mean (SE)
0,237 0,329 0,197 0,316 0,216 0,375 0,347 0,317
Экскреция мочевой кислоты в интервалах ср. значение
Uric acid excretion
3,256 3,268 3,314 3,814 3,310 2,802 3,020 2,826
Стандартная ошибка среднего (SE)
Standard error of the mean (SE)
0,126 0,145 0,103 0,155 0,109 0,142 0,169 0,175
Экскреция фосфатов в интервалах ср. значение
Phosphate excretion
27,703 25,787 26,349 29,149 24,911 23,931 24,658 19,203
Стандартная ошибка среднего (SE)
Standard error of the mean (SE)
1,129 1,346 0,823 1,357 0,909 1,441 1,420 1,546
Экскреция магния в интервалах ср. значение
Magnesium excretion
3,832 3,908 3,693 4,316 3,762 3,553 3,393 2,896
Стандартная ошибка среднего (SE)
Standard error of the mean (SE)
0,217 0,273 0,149 0,231 0,199 0,254 0,254 0,392

Таким образом, контроль за показателями pH мочи, поддержание pH мочи на уровне >5,9 является одним из основных методов профилактики рецидива мочекислого уролитиаза.

Частота встречаемости кальций-оксалатных конкрементов возрастала в интервалах pH 5,1 (pH2) – 5,9 (pH4) и 6,1 (pH5) – 6,5 (pH6) (табл.1, рис.1). При этом в интервалах pH 5,6 (pH4) – 6,1 (pH5) и 6,5 (pH6) – 9,0 (pH8) было зафиксировано резкое снижение частоты встречаемости кальций-оксалатных мочевых камней (табл. 1, рис. 1).

Существует мнение, что как местный, так и системный ацидоз способен стимулировать кальций-оксалатный литогенез. Ацидоз подавляет экспрессию и активность кальциевого канала TRPV5, который локализован в конце дистальной извитой канальца [20]. В то же время, ацидоз увеличивает экспрессию кальцийсвязывающего белка кальбиндина 28к [21]. Таким образом, местный и системный ацидоз способен стимулировать экскрецию с мочой кальция и фосфора и тем самым увеличивать риск образования кальцийоксалатных мочевых камней.

Полученные в настоящем исследовании данные частично подтверждают результаты предыдущих работ: анализ показал, что наибольшие показатели кальциурии наблюдались при pH мочи 5,4 (pH3) – 6,1 (pH5) (табл. 2, рис. 2). Максимальный уровень экскреции кальция с мочой был зафиксирован при pH мочи 5,6-5,9 (pH4).

Таким образом, ацидоз стимулирует увеличение уровня экскреции кальция с мочой. Однако в то же время, необходимо подчеркнуть, что самый высокий уровень кальциурии (6,184 ммоль/сут) был зафиксирован при умеренном смещении pH мочи в кислую сторону (5,4-6,1), в то время как при резко кислой моче (pH мочи <5,0), показатели экскреции кальция находились на низких значениях – 4,365 ммоль/сут, так же, как и при pH мочи 6,6-7,0 (pH7) (4,06 ммоль/сут). Соответственно, фактором риска формирования оксалатных конкрементов являются показатели pH мочи равные 5,6-5,9. Именно при данных показателях pH мочи отмечается самый высокий уровень кальциурии и наибольшая частота встречаемости кальций-оксалатных мочевых камней.

Данное исследование также показало, что распространенность карбонатаптитных мочевых камней увеличивается при росте показателей pH мочи. Данная тенденция прослеживается особенно четко в интервалах pH мочи 5,6 (pH4) – 6,5 (pH6): распространенность камней из карбонатапатита увеличилась с 23,0% до 50,8% (табл.1, рис.1) (р=0,00003). Максимальная частота встречаемости карбонатапатитных конкрементов была зафиксирована при показателях pH мочи 6,2-6,5 и составила 50,8%.

Увеличение распространенности карбонатапатитных камней при увеличении значений pH мочи объяснимо. Проводимые ранее работы показали, что растворимость кальция фосфата существенно зависит от pH мочи: при pH мочи <6,2 растворимость солей фосфата кальция существенно улучшается, что, соответственно, снижает вероятность литогенеза [21].

По данным, полученным в настоящей работе, самый высокий уровень фосфатурии (29,149 ммоль/сут), так же, как и самые высокие показатели кальциурии, наблюдались при показателях pH мочи 5,6-5,9 (pH4).

Несмотря на то, что максимальный уровень экскреции как кальция, так и фосфора с мочой был зафиксирован при pH мочи 5,6-5,9, максимальная частота встречаемости карбонатапатитных камней зафиксирована на цифрах pH мочи равных 6,0-6,5. Вероятно, при уролитиазе с камнями из фосфата кальция уровень концентрации камнеобразующих веществ в моче является второстепенным. Уровень pH мочи оказывает большее влияние на литогенез, так как влияет на растворимость солей фосфата кальция. Соответственно, при проведении профилактических мероприятий по предотвращению повторного камнеобразования необходимо контролировать pH мочи на уровне <5,9.

Исследование продемонстрировало, что резкий рост встречаемости струвитных конкрементов наблюдается в интервалах pH мочи 6,6 (pH7) – 9,0 (pH8) (табл.1, рис. 1) (р=0,00004). Полученные данные сопоставимы с общепринятыми представлениями о литогенезе струвитных камней [2].

ВЫВОДЫ

Показатель pH мочи является одним из основных факторов, влияющих на литогенез при МКБ. Полученные данные позволили сделать вывод, что при метафилактике оксалатного уролитиаза необходимо поддерживать pH мочи на цифрах >5,9, фосфатного (карбонатапатитного) уролитиаза 5,9, при струвитных камнях <6,6.

ЛИТЕРАТУРА

  1. Wagner CA, Mohebbi N. Urinary pH and stone formation. J Nephrol 2010;23 Suppl 16:S165-9.
  2. Türk C, Skolarikos A, Neisius A, Petřík A, Seitz C, Thomas K. URL Türk, C. Guidelines on Urolithiasis. European Urology Association 2019. URL: https://uroweb.org/guideline/urolithiasis/
  3. John R. Asplin Metabolic Evaluation: Interpretation of 24-Hour Urine Chemistries. In book Urinary Stones. Medical and Surgical Management [editors Grasso M., Goldfarb D.] Willey. 2014, P. 21
  4. Ide H, Kikuchi E, Hagiwara M, Hayakawa N, Hongo H, Miyajima A, Oya M. Urinary pH levels are strongly associated with bladder recurrence after nephroureterectomy in upper tract urothelial carcinoma patients with a smoking history. Ann Surg Oncol 2016;23:1029–1038. doi: 10.1245/ s10434-016-5555-y.
  5. Bihl G, Meyers A. Recurrent renal stone disease-advances in pathogenesis and clinical management. Lancet 2001;358:651–656. doi: 10.1016/ S0140-6736(01)05782-8.
  6. Li WM, Chou YH, Li CC, Liu CC, Huang SP, Wu WJ, et al. Association of body mass index and urine pH in patients with urolithiasis. Urol Res 2009;37(4):193-6. doi: 10.1007/s00240-009-0194-4.
  7. Голованов С.А., Сивков А.В., Анохин Н.В., Дрожжева В.В. Индекс массы тела и химический состав камней. Экспериментальная и клиническая урология 2015;(4):94-99. [Golovanov S.A., Sivkov A.V., Anokhin N.V. , Drozhzheva V.V. Body-mass index and chemical composition of urinary stones. Eksperimentalnaya i klinicheskaya urologiya= Experimental and clinical urology 2015;(4):94-99. (In Russian)]
  8. Гусакова Д.А., Калинченко С.Ю., Тюзиков И.А. Основы гормонально-метаболической терапии мочекаменной болезни. Эффективная фармакотерапия 2018;(2):32-39. [Gusakova D.A., Kalinchenko S.Yu., Tyuzikov I.A. BASICS OF Hormonal and metabolic therapy of urolithiasis. Effektivnaya farmakoterapiya = Effective pharmacotherapy 2018;(2):32-39. (In Russian)]
  9. Abate N, Chandalia M, Cabo-Chan AV Jr, Moe OW, Sakhaee K. The metabolic syndrome and uric acid nephrolithiasis: novel features of renal manifestation of insulin resistance. Kidney Int 2004;65(2):386-92. doi: 10.1111/j.1523-1755.2004.00386.x.PMID: 14717908
  10. Maalouf NM, Cameron MA, Moe OW, Adams-Huet B, Sakhaee K. Low urine pH: a novel feature of the metabolic syndrome. Clin J Am Soc Nephrol 2007;2(5):883-8. doi: 10.2215/CJN.00670207.
  11. Santos F, Gil-Peña H, Alvarez-Alvarez S. Renal tubular acidosis. Curr Opin Pediatr 2017; 29(2):206-210. doi: 10.1097/MOP.0000000000000460
  12. Das P, Gupta G, Velu V, Awasthi R, Dua K, Malipeddi H. Formation of struvite urinary stones and approaches towards the inhibition- a review. Biomed Pharmacother 2017;96:361-370. doi: 10.1016/j.biopha.2017.10.015.
  13. Prezioso D, Strazzullo P, Lotti T, Bianchi G, Borghi L, Caione P, et al. Dietary treatment of urinary risk factors for renal stone formation. A review of CLU Working Group. Arch Ital Urol Androl 2015;87(2):105-20. doi: 10.4081/aiua.2015.2.105
  14. Cho ST, Jung SI, Myung SC, Kim TH. Correlation of metabolic syndrome with urinary stone composition. Int J Urol 2013;20(2):208-13. doi: 10.1111/j.1442-2042.2012.03131.x.
  15. Rendina D, De Filippo G, De Pascale F, Zampa G, Muscariello R, De Palma D, et al. The changing profile of patients with calcium nephrolithiasis and the ascendancy of overweight and obesity: a comparison of two patient series observed 25 years apart. Nephrol Dial Transplant 2013;28 Suppl 4:iv146-51. doi: 10.1093/ndt/gft076.
  16. Pazos Pérez F. Uric Acid Renal Lithiasis: New Concepts. Contrib Nephrol 2018;192: 116-124. doi: 10.1159/000484286.
  17. Stansbridge EM, Griffin DG, Walker V. Who makes uric acid stones and why - observations from a renal stones clinic. J Clin Pathol 2013;66(5):426-31. doi: 10.1136/jclinpath-2012-201373.
  18. Koka RM, Huang E, Lieske JC. Adhesion of uric acid crystals to the surface of renal epithelial cells. Am J Physiol Renal Physiol 2000;278(6):F989-98. doi: 10.1152/ajprenal.2000.278.6.F989.
  19. Nijenhuis T, Renkema KY, Hoenderop JG, Bindels RJ. Acid-base status determines the renal expression of Ca2+ and Mg2+ transport proteins. J Am Soc Nephrol 2006;17(3):617-26. doi: 10.1681/ASN.2005070732.
  20. Rizzo M, Capasso G, Bleich M, Pica A, Grimaldi D, Bindels RJ, Greger R. Effect of chronic metabolic acidosis on calbindin expression along the rat distal tubule. J Am Soc Nephrol 2000;11(2):203-10.
  21. Nancollas GH. Phase transformation during precipitation of calcium salts. In: Biological mineralization and demineralization (Dahlem workshop). Springer, Berlin Heidelberg New York, 1982. P. 79-99
Еще материалы

Тематики и теги

Комментарии

Журнал "Экспериментальная и клиническая урология" Выпуск №3 за 2020 год
Журнал "Экспериментальная и клиническая урология" Выпуск №3 за 2020 год
Выпуски
Еще материалы