В 2020 году рак мочевого пузыря (РМП) занял 10-е место по заболеваемости в мире среди всех злокачественных заболеваний во всех возрастных группах. При первичной диагностике до 80% образований приходится на немышечно-инвазивный рак мочевого пузыря (НМИРМП). При лечении больных НМИРМП основной проблемой остаётся высокая частота рецидивов. В течение первого года после изолированной ТУР МП у 30–80% пациентов происходит рецидив заболевания.

Жестков И.А.
врач уролог общеклинического отделения, аспирант кафедры урологии и андрологии факультета фундаментальной медицины ФГБОУ ВО «МГУ им. М.В. Ломоносова», Москва

Олейникова Н.А.
к.м.н., научный сотрудник, отдел клинической патологии, Медицинский научно-образовательный центр, Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова, Москва

Европейской организацией по исследованию и лечению больных раком (EORTC) и Испанской группой по онкоурологии (CUETA) на основании клинических признаков опухоли предлагалось разделить НМИРМП на группы риска. К сожалению, обе прогностические модели переоценивают риск рецидива НМИРМП и не позволяют предсказать ответ на внутрипузырную иммунотерапию. Так, до 40% опухолей оказываются резистентны к внутрипузырной химио- и БЦЖ-терапии, что может быть связано с микроокружением опухоли.

К микроокружению опухоли (составляющими десмопластической стромы) относят внеклеточный матрикс, гладкомышечные клетки, сосуды, иммунные клетки и опухоль-ассоциированные фибробласты (CAFs).

Рисунок. Реакция маркеров на CAFs в опухолях мочевого пузыря (ув. х200) а – реакция PDGFRα+β в сосочках папиллярного рака; б – отрицательная реакция FAP в основании опухоли; в – реакция 1+ PDGFRα+β в основании опухоли; г – реакция 2+ FAP в основании опухоли

CAFs являются основным компонентом опухолевой стромы и представляют собой гетерогенную группу мезенхимальных клеток, характеризующуюся секреторной активностью, что отличает их от нормальных фибробластов. В опухоли CAFs ответственны за индукцию эпителиально-мезенхимального перехода, изменяют метаболизм опухоли, формируют внеклеточный матрикс (ВКМ), обладают иммуносупрессивным действием за счет секвестрации иммунных клеток во внеклеточном матриксе.

Вышеперечисленные функции CAFs в значительной степени зависят от органа и изменяются даже внутри одной ткани. Концепция гетерогенности CAFs может косвенно подтверждаться наличием подтипов опухолей при раке молочной железы, толстой кишки, мочевого пузыря.

Традиционно к иммуногистохимическим маркерам CAFs относят виментин (Vimentin, VIM), фибробласт-специфичный протеин 1 (fibroblast-specific protein-1, FSP-1), рецепторы тромбоцитарного фактора роста α и β (platelet-derived growth factor receptor-α, PDGFR-α и β), белок, активирующий фибробласты (fibroblast activation protein, FAP), и другие.

На базе МНОИ МГУ выполнено окрашивание 44 случаев рака мочевого пузыря на маркеры CAFs (FAP, PDGFR α и β). Возраст пациентов c РМП варьировал от 36 до 82 лет (средний возраст – 61,8 лет). Окраску на PDGFRα+β оценивали полуколичественным методом отдельно в строме сосочковых структур и в базальных слоях опухоли/инвазивном крае. Оценивалась интенсивность реакции в заявленной зоне от 0 до 3 баллов (0 – отсутствует, 1 – слабая, 2 – умеренная, 3 – выраженная). FAP оценивали по той же шкале, но без разделения на зоны.

В мочевом пузыре реакция PDGFRα+β наблюдалась во всех папиллярных раках в строме сосочков (предположительно, реакция сработала в эндотелии сосудов, к которым PDGFR тропен в норме). Реакция FAP наблюдалась преимущественно в базальных отделах новообразований и инвазивном крае опухоли. Реакция маркеров в нормальной ткани мочевого пузыря не оценивалась в связи с отсутствием таковой в препаратах (был использован материал после операций en bloc).

Распределение реакций в опухолях мочевого пузыря показано в таблице, рисунке. Реакция FAP наблюдалась только в инвазивных раках (p=0,0094) и достоверно чаще в раках с high grade дисплазией (p=0,0000234). Это согласуется с недавним исследованием, где было показано, что FAP-позитивные фибробласты обладают иммуносупрессивными функциями, в связи с чем может быть интересным дальнейшее исследование микроокружения рака мочевого пузыря и уровня экспрессии FAP с позиции дальнейшей БЦЖ-терапии.

Таким образом внутриопухолевая гетерогенность при РМП является актуальным направлением современной молекулярной биологии и онкоурологии. Предложенные молекулярно-генетические классификации подтверждают неоднородность РМП. Однако трудновоспроизводимы и имеют неясное клиническое применение. Связь стадии и степени злокачественности с экспрессией маркеров CAFs косвенно подтверждает роль последних в патогенезе РМП.