Сальважная брахитерапия высокой мощности дозы у больных локальным рецидивом рака предстательной железы после различных видов первичного лечения

В.А. Солодкий, А.Ю. Павлов, А.Г. Дзидзария, А.Д. Цыбульский
ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава РФ, Москва, Россия

Существующие методы радикального лечения рака предстательной железы (РПЖ) обеспечивают хорошую безрецидивную выживаемость у пациентов низкого и промежуточного риска прогрессирования, однако около трети пациентов столкнутся с проблемой локального рецидива РПЖ в последующие 10 лет жизни. Оптимальное лечение местно-рецидивирующего рака предстательной железы после радикальной простатэктомии или лучевой терапии по-прежнему является сложной задачей. На сегодняшний день существует большая необходимость в поиске оптимальных технологий лечения локальных рецидивов РПЖ.

А.Ю. Павлов, д.м.н., профессор, главный врач ФГБУ «РНЦРР» Минздрава России

А.Д. Цыбульский, д.м.н., ведущий науч- ный сотрудник отделения онкоурологии ФГБУ «РНЦРР» Минздрава России

Риск локального рецидива после радикальной простатэктомии (РП) или после лучевых методов лечения при неметастатическом РПЖ составляет примерно 15% в первые 10 лет и до 60% у пациентов с положительным краем после простатэктомии или при местнораспространенном процессе после дистанционной лучевой терапии (ДЛТ). Спасительное или сальважное (от англ. слова Salvage – спасение) локальное лечение больных рецидивными опухолями РПЖ после ранее выполненных радикальных методов лечения ассоциируется с тяжелой токсичностью, как в случае применения спасительной РП (после лучевых методов лечения), так и после других малоинвазивных вариантов лечения, таких как ДЛТ, криотерапия, HIFU и брахитерапия.

Лечение больных местно-рецидивирующим РПЖ после ранее выполненных радикальных методов лечения остается сложной задачей в медицинской практике. В связи с тем, что первичное лечение больных РПЖ является довольно агрессивным, имея ряд нежелательных последствий, подавляющему большинству пациентов с подозрением на рецидив РПЖ предлагается паллиативная андроген-депривационная терапия. Повторное оперативное лечение или повторная ДЛТ часто сопряжены с высокой токсичностью. Проведение андроген-депривационной терапии также сопряжено с высокими рисками нежелательных побочных эффектов, влияющих не только на качество, но и на продолжительность жизни пациента. Окном возможности для снижения токсичности могут являться варианты спасительной брахитерапии высокой мощности дозы (БВМД), при которой возможно не только воздействовать на выявленный опухолевый очаг, но и значительно снизить лучевую токсичность, позволяя сохранить качество жизни пациента на высоком уровне. Особенно важно, что при проведении тщательной диагностики, включая промежностную биопсию простаты, возможно концептуально изменить подходы к лечению пациентов данной категории с применением фокальных технологий облучения. Брахитерапия высокой мощности дозы имеет несколько потенциальных преимуществ, которые определяют перспективу данного метода в лечении больных локальными рецидивами РПЖ как после оперативных методов лечения, так и после различных видов лучевой терапии. Благодаря имеющимся системам дозиметрического планирования лучевой терапии открывается возможность оптимизации положения источника и времени его экспозиции в заданной точке, что позволяет подвести максимально допустимые ультравысокие дозы в заданную область с учетом толерантности окружающих тканей. Высокий градиент снижения дозы при БВМД позволяет работать даже в условиях интимного прилегания опухоли к критическим органам малого таза, что, в свою очередь, обеспечивает низкую лучевую токсичность лечения.

Промежностная биопсия предстательной железы или ложа предстательной железы после РП является обязательным компонентом обследования пациентов с подозрением на локальный рецидив РПЖ. После РП промежностная биопсия выполняется у пациентов из 10–14 точек. После лучевых методов лечения (при сохраненной предстательной железе) выполняется промежностная сатурационная биопсия и биоматериал берется из 24 точек (рис. 1). При этом забор биоматериала необходимо выполнять как по периферии предстательной железы, так и парауретрально с целью осуществления стратегии снижения дозы на зону простатического отдела уретры. Такая тактика позволяет в дальнейшем провести фокальную терапию с целью снижения токсичности лечения.

Рис. 1. Схемы протоколов забора биоматериала при подозрении на локальный рецидив после РПЭ (а) и после лучевых методов лечения (b)

Рис. 2. а – мпМРТ таза. При динамическом контрастном усилении определяется участок раннего накопления контраста в области рецидивной опухоли. b – Этап фокальной сальважной БВМД. Распределение дозы в очаге опухоли

Разработка стратегии сальважной БВМД после различных видов радикального лечения РПЖ в ФГБУ РНЦРР ведется с 2015 г. и к настоящему времени группа пациентов, прошедших лечение методом сальважной БВМД, составляет более 160 человек, из которых 60 пациентов после РП и более 100 пациентов после лучевых методов лечения.

Анализируя эффективность сальважной БВМД, мы можем отметить более высокую пятилетнюю ПСА-специфическую выживаемость в группе после РП, чем после лучевых методов лечения: 88,2 и 67,2% соответственно (p=0,023) (рис. 4).

Такая разная динамика ПСА-специфической выживаемости в группах обусловлена, в первую очередь, измененной радиобиологией рака после ранее выполненного облучения, которое характеризуется развитием хронической гипоксии тканей, обеспечивающей не только повышение радиорезистентности рецидивных опухолей предстательной железы, но и способствующей развитию агрессивных мутаций, что в свою очередь снижает эффективность лечения.

При анализе причин развития рецидива РПЖ после сальважной БВМД было выявлено, что значимыми предикторами развития неэффективности лечения являлись максимальные показатели значений ПСА, при котором фиксировался рецидив заболевания после основного лечения. У пациентов после РП при уровне ПСА более 4 нг/мл рецидив заболевания отмечался достоверно чаще, чем у пациентов, у которых уровень ПСА не превышал 4 нг/мл, – 50 и 93% соответственно (p=0,025). В группе рецидива после лучевых методов лечения данный критический показатель составлял 10 нг/мл. В этой группе показатель 5-летней ПСА-специфической выживаемости в зависимости от уровня ПСА (менее 4 нг/мл, 4–10 нг/мл и более 10 нг/мл) составил 77,4, 66,7 и 33,3% соответственно (p=0,008).

Кроме того, проведенный многофакторный анализ показал, что у пациентов с локальным рецидивом РПЖ значимыми предикторами неэффективности лечения явились: клинически крайне высокий риск прогрессирования при первичной установке диагноза (p=0,03), наличие признаков кастрат-резистентности перед началом сальважной БВМД (p=0,13), развитие биохимического рецидива в сроки до 24 мес. после основного лечения (p=0,01).

Рис. 3. Этап выполнения фокальной брахитерапии на зону выявленного очага после РП. а – планирующая система «oncentra prostate nucletron». Этап дозиметрического планирования. Распределение дозы в области выявленной опухоли. b – в видимый тканевой компонент опухоли имплантировано 4 интрастата, к которым подсоединены шланги, доставляющие микроисточник Ir-192

Рис. 4. Пятилетняя ПСА-специфическая выживаемость (биохимический контроль) после сальважной БВМД в зависимости от первичного лечения (РП или лучевые методы)

При этом все тяжелые осложнения 2-й и 3-й степени как со стороны мочевой системы, так и со стороны прямой кишки, наблюдались только в группе рецидива после лучевых методов лечения и составили менее 10%. Такая более высокая токсичность в этой группе объясняется тем, что повторная лучевая терапия в высоких суммарных дозах практически не оставляет резерва толерантности окружающих здоровых тканей, что, в свою очередь, приводит к высокой частоте развития осложнений. У пациентов, которым выполнялась фокальная БВМД, токсические реакции 2–3 степени не наблюдались.

В заключении нужно отметить, что у пациентов с локальным рецидивом РПЖ как после РП, так и после лучевых методов лечения необходимо проводить комплексное обследование, включающее промежностную биопсию. У больных локальными рецидивами после радиотерапевтических методов лечения целесообразно по возможности проводить фокальную брахитерапию, что позволяет резко увеличить дозу в области рецидивной опухоли и снизить лучевую токсичность. В будущем картирование гипоксии с использованием функциональной визуализации, интегрированное в системы современных ускорителей и системы контактного облучения, сможет персонализировать лечение онкологических больных, в том числе с локальными рецидивами рака предстательной железы.