Эволюция литолитических методов в урологии: от контактного химического деструктурирования до современных терапевтических режимов цитратной терапии

Автор обзора: Шадеркина В.А., уролог, CEO Uroweb.ru

План обзора

• Мочекаменная болезнь как системная патология и кристаллопатия: эпидемиологический масштаб и метаболические предпосылки
• Историческая ретроспектива контактного хемолиза
• Переход к системному пероральному хемолизу
• Сравнительный анализ международных и отечественных клинических рекомендаций по пероральному литолизу
• Физико-химическая кинетика и термодинамика растворения мочекислого конкремента
• Двухэнергетическая компьютерная томография в верификации химического состава камня in vivo
• Роль микробиома кишечника и молекулярные механизмы предотвращения кристаллообразования
• Клиническая фармакология Блемарена: схемы титрования, целевые диапазоны pH 
• Алгоритмы ведения пациентов и классификация метаболических фенотипов
• Классификация клинико-метаболических фенотипов уролитиаза для назначения хемолиза (таблица 2). 
• Заключение и перспективные направления развития неинвазивного литолиза

Мочекаменная болезнь как системная патология и кристаллопатия: эпидемиологический масштаб и метаболические предпосылки

Мочекаменная болезнь представляет собой системное полиэтиологическое заболевание, классифицируемое в современной медицине как мультифакторная кристаллопатия. В основе ее патогенеза лежит дисбаланс между концентрацией литогенных ионов в мочевом тракте и уровнем активности защитных ингибиторов кристаллизации, что приводит к перенасыщению мочи, нуклеации, росту и последующей агрегации минеральных депозитов в собирательной системе почек [1, 2].

Эпидемиологическая ситуация в мире характеризуется неуклонным ростом заболеваемости: распространенность уролитиаза в глобальной популяции варьирует от 1% до 15% , демонстрируя наиболее выраженную динамику в промышленно развитых странах. В Российской Федерации мочекаменная болезнь занимает одно из ведущих мест в структуре урологической патологии, составляя до 34–40% от всех госпитализаций в урологические стационары [3, 4, 5].

Особую клиническую и социально-экономическую проблему представляет рецидивирующий характер течения МКБ. Согласно статистическим данным, частота повторного камнеобразования в течение первых 5 лет после первичного эпизода составляет 26%, а в течение 10–15 лет этот показатель превышает 50%. Риск рецидива напрямую определяется характером исходных метаболических расстройств, среди которых ключевую роль играют ожирение, сахарный диабет 2-го типа, артериальная гипертензия и ассоциированный с ними метаболический синдром [6].

Мочекислые (уратные) конкременты составляют от 10% до 15% во всей структуре выявляемых почечных камней. Патогенетический профиль мочекислого уролитиаза характеризуется выраженной гендерной спецификой: до 79% пациентов с уратными камнями составляют мужчины, преимущественно в возрастной группе от 60 до 65 лет. Ключевыми литогенными триггерами в данном случае выступают стойкое закисление мочи (pH < 5,5), избыточная экскреция мочевой кислоты (гиперурикурия) и снижение суточного объема диуреза [7, 8].

Камни мочевого пузыря, составляющие около 5% от всех случаев уролитиаза, вносят весомый вклад в структуру осложнений и ассоциированы с 8% смертности от мочекаменной болезни в развитых странах [9]. Их формирование обусловлено как первичными эндемическими факторами, характерными для детского возраста в развивающихся регионах с низким уровнем гидратации и белковым голоданием, так и вторичными причинами. У взрослых мужчин вторичное образованием камней в мочевом пузыре развивается на фоне инфравезикальной обструкции, вызванной доброкачественной гиперплазией предстательной железы. Хемодинамический анализ суточной мочи у мужчин с камнями мочевого пузыря выявил критически высокое перенасыщение мочевой кислотой (2,2 ммоль/л против 0,6 ммоль/л в группе контроля), выраженную гипомагниемию (106 ммоль/л против 167 ммоль/л) и стойкую ацидурию (средний pH 5,9 против 6,4). Это подчеркивает необходимость своевременной коррекции физико-химических свойств мочи у данной категории пациентов [10].

Историческая ретроспектива контактного хемолиза

История терапевтических попыток растворения конкрементов мочевыделительной системы берет свое начало с концепции прямого локального воздействия на кристаллическую решетку камня — контактного химического литолиза. Стремление урологов избежать калечащих люмботомических и пиелотомических доступов стимулировало разработку примитивных систем ретроградного орошения.

Первый успешный опыт контактного хемолиза был задокументирован в 1924 году доктором Кроуэллом (Crowell) . Пациенту с верифицированным цистиновым камнем почки через ретроградный мочеточниковый катетер регулярно вводился щелочной антисептический раствор меркурохрома в сочетании с пероральным приемом гидрокарбоната натрия для защелачивания мочи. Полная деструкция конкремента была зафиксирована через 10 месяцев непрерывных процедур [11].

В конце 1930-х годов научный интерес сместился в сторону растворения кальций-фосфатных конкрементов. В 1938 году Хеллстрем (Hellstrom) предложил использовать 1% раствор фосфорной кислоты с добавлением борной кислоты и перманганата калия для закисления мочи у пациентов со стафилококк-индуцированным инфекционным литиазом [12]. Годом позже, в 1939 году, Олбрайт (Albright) с соавторами успешно растворил кальций-фосфатные камни мочевого пузыря с помощью кислых изотонических цитратных смесей с pH 4,0. Однако высокая кислотность данного раствора вызывала у пациентов мучительные боли, спазмы и выраженное кровотечение из слизистой оболочки мочевого пузыря, что сделало невозможным его широкое применение [13].

С целью минимизации выраженного раздражающего действия и предотвращения геморрагических осложнений в 1943 году Суби (Suby) и Олбрайт добавили в состав лимоннокислой смеси ионы магния. Этот раствор, получивший всемирную известность как «раствор G Суби» (Suby's Solution G), имел pH 4,0 и состоял из лимонной кислоты (32,4 г/л), безводного карбоната натрия (4,3 г/л) и оксида магния (3,8 г/л). Магний выступал в роли протектора слизистой оболочки, связывая свободные фториды и снижая местную воспалительную реакцию. В своей пилотной серии из семи пациентов авторы добились полного растворения конкрементов у четырех больных посредством орошения через двухпросветные мочеточниковые катетеры или чрескожные нефростомы [11].

В 1957 году развитие технологии привело к созданию препарата Ренацидин. Изначально созданный как промышленный очиститель для удаления кальциевых отложений в молочных трубопроводах, этот состав был адаптирован урологом Уильямом Мульвани (William Mulvaney) для медицинских целей. Ренацидин имел pH 3,9 и содержал лимонную, глюконовую и малоновую кислоты, а также в четыре раза больше магния по сравнению с раствором Суби G, что обеспечивало превосходное связывание кальция и фосфата и снижало деструктивное воздействие на уротелий. Он показал высокую эффективность в отношении струвитных (инфекционных), апатитовых и карбонатных камней [11, 14].

Однако триумф контактного хемолиза был прерван серией трагических клинических исходов в начале 1960-х годов. Отсутствие стандартизированных протоколов инфузии и пренебрежение контролем гидродинамического давления в чашечно-лоханочной системе привели к гибели пациентов. Колер (Kohler, 1962) зафиксировал смерть больного от обширного инфаркта и некроза почки при давлении инфузии Ренацидина, превышавшем 80 мм рт. ст.. Фостведт и Барнс (Fostvedt & Barnes) сообщили о четырех летальных исходах, вызванных пиеловенозным рефлюксом с развитием папиллярного некроза, гипермагниемии и отека мозга. Ауэрбах (Auerbach) описал гибель больного от химического пиелита и молниеносного пиелонефрита [15].

Физиологический механизм данных катастроф кроется в барьерных свойствах лоханочно-мочеточникового сегмента. В норме давление в ЧЛС составляет 10–15 см вод. ст. (7–11 мм рт. ст.). При превышении порога в 25–30 мм рт. ст. запускаются пиелоренальные рефлюксы (форникальные, венозные, тубулярные). В условиях высокого давления агрессивный кислый раствор гемиацидрина (pH 3,9) прорывал слизистый барьер, вызывая коагуляционный некроз почечных сосочков и устремляясь непосредственно в системный кровоток. Это приводило к острой электролитной интоксикации (гипермагниемии, угнетающей сердечную проводимость) и массивному прорыву грамотрицательной бактериальной флоры из растворяющегося инфицированного струвита в кровь, вызывая септический шок. В результате данных событий FDA наложило строгий запрет на применение Ренацидина для литолиза в верхних мочевых путях, разрешив его использование только для промывания постоянных уретральных катетеров [14, 15].

Второе рождение контактного хемолиза произошло в 1971 году благодаря разработке Немоем и Стейми (Nemoy & Stamey) жесткого протокола безопасности верхнего орошения [16]. Основными постулатами данного протокола стали:

• Исключение инфузии при наличии активной инфекции мочевыводящих путей или лихорадки;
• Обязательное проведение ежедневных бактериологических посевов мочи из нефростомы на фоне непрерывной антибиотикопрофилактики;
• Ограничение давления инфузии за счет поддержания высоты флакона с раствором не более 30–40 см над уровнем почки пациента, а также обязательное предварительное тестирование проходимости путей оттока физиологическим раствором;
• Немедленное прекращение инфузии самим пациентом при появлении чувства распирания, тяжести или боли в проекции почки.

Благодаря этому протоколу в 1989 года FDA сняло запрет, присвоив Ренацидину статус «орфанного препарата» для адъювантного растворения резидуальных струвитных фрагментов [17].

В то же время в Европе разрабатывались альтернативные литические составы. В Италии с 1961 по 1980 годы исследовался раствор DZ, содержащий натриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты (NaEDTA) и нитрилотриуксусную кислоту (NaNTA) при нейтральном pH 7,5. Этот раствор действовал за счет ионного обмена Na⁺ на Ca²⁺ с образованием растворимых комплексонатов, разрушая кальций-оксалатные и фосфатные камни. Для деструкции цистиновых камней Томасом (Thomas) был предложен щелочной раствор на основе гидроксида натрия и глицина с pH 9,3. Тем не менее, усложнение техники проведения процедур, длительные сроки госпитализации и бурное развитие малоинвазивных деструктивных технологий (дистанционной и контактной литотрипсии) вытеснили контактный хемолиз из рутинной практики, превратив его в метод резерва [18].

Переход к системному пероральному хемолизу

Уход от небезопасных инвазивных вмешательств локального хемолиза предопределил расцвет эры системного перорального литолиза, основанного на эндогенной биохимической модуляции электролитного состава и кислотно-основного равновесия мочи. Центральное место в этой концепции заняло применение цитратных смесей.

Фармакологический и биохимический циклы перорально вводимого цитрата представляют собой сложный многоуровневый процесс. После абсорбции в тонкой кишке посредством натрий-дикарбоксилатных котраспортеров (NaDC1) цитрат попадает в портальный кровоток и транспортируется в гепатоциты. В митохондриях печени цитрат подвергается системному окислительному метаболизму до углекислого газа СO₂ и гидрокарбонат-анионов HCO₃^-. Образовавшийся избыток бикарбоната вызывает системный транзиторный алкалоз, регистрируемый клетками проксимальных почечных канальцев.

Канальцевые клетки почек реагируют на системное защелачивание изменением внутриклеточного pH. Повышение pH внутри эпителиоцитов проксимальных канальцев приводит к резкому угнетению активности митохондриальных ферментов — аконитазы и цитратсинтазы, а также к снижению экспрессии мембранного транспортера NaDC1 на апикальной мембране канальцев . Как следствие, реабсорбция профильтрованного почками цитрата практически полностью прекращается, что приводит к многократному увеличению экскреции свободного цитрата в просвет собирательных трубочек [19-21].

Терапевтический эффект повышенной концентрации цитрата в моче реализуется по двум основным патогенетическим механизмам:

1. Хелатирование кальция. В просвете канальцев цитрат-анион конкурирует с оксалатом и фосфатом за связывание со свободными ионами кальция. Образующийся комплекс цитрата кальция обладает высокой растворимостью (в сотни раз превышающей растворимость оксалата кальция), что снижает уровень перенасыщения мочи кальций-оксалатом и кальций-фосфатом и предотвращает их преципитацию.
2. Прямое ингибирование кристаллизации. Молекулы цитрата адсорбируются на активных ростовых точках уже сформировавшихся микрокристаллов оксалата кальция . Создаваемый при этом стерический барьер блокирует присоединение новых ионов к кристаллической решетке, останавливая рост нанокристаллов и предотвращая их агрегацию в крупные конгломераты.

Сдвиг pH мочи в щелочную сторону под влиянием почечной экскреции бикарбоната напрямую определяет растворимость мочевой кислоты. При повышении pH мочи выше уровня первой константы диссоциации мочевой кислоты pKa=5,35 происходит ее переход в растворимую ионную форму (урат-анион), что позволяет не только предотвращать кристаллизацию, но и постепенно растворять плотное вещество уже сформировавшихся уратных камней [19-21].

Сравнительный анализ международных и отечественных клинических рекомендаций по пероральному литолизу

Современная стратегия применения перорального литолиза детально регламентирована ведущими мировыми и отечественными урологическими сообществами: Европейской ассоциацией урологов (EAU), Американской урологической ассоциацией (AUA) и Российским обществом урологов (РОУ). Несмотря на единство взглядов в отношении патофизиологии процесса, между данными руководствами существуют важные клинические различия в силе рекомендаций, уровнях доказательности и терапевтических границах.

Европейская ассоциация урологов (EAU) позиционирует пероральный литолиз на основе цитратных смесей и гидрокарбоната натрия как метод выбора первой линии исключительно для мочекислых (уратных) конкрементов верхних и нижних мочевых путей. Рекомендация по обучению пациентов самостоятельному измерению pH мочи тест-полосками трижды в день и соответствующей коррекции суточной дозы препарата имеет наивысший уровень убедительности — «сильная» (Strong recommendation). EAU отмечает, что несмотря на давнюю клиническую практику, крупные многоцентровые рандомизированные контролируемые исследования по пероральному литолизу отсутствуют [22].

Американская урологическая ассоциация (AUA) демонстрирует более консервативный подход к хемолизу уратов, классифицируя назначение цитрата калия с этой целью как «экспертное мнение» и указывая на вариабельность и непредсказуемость окончательных результатов растворения камней. Однако в вопросах метафилактики рецидивирующего кальций-оксалатного уролитиаза AUA присваивает назначению цитрата калия при верифицированной гипоцитратурии статус клинического «стандарта» с уровнем доказательности B. AUA особо акцентирует внимание на запрете использования цитрата натрия при лечении кальциевых камней, поскольку избыточное поступление натрия увеличивает почечную экскрецию кальция и нивелирует терапевтический эффект [23].

Клинические рекомендации Министерства здравоохранения РФ и Российского общества урологов (РОУ) занимают активную позицию в отношении перорального хемолиза мочекислых конкрементов [24]. Согласно отечественным рекомендациям, хемолиз цитратными смесями (комплекс лимонной кислоты, гидрокарбоната калия и цитрата натрия) является терапией первой линии для уратных камней любых размеров. Особое значение имеет внедренное РОУ жесткое временное ограничение: при отсутствии объективной положительной динамики (уменьшение размеров или плотности конкремента по данным УЗИ/КТ) в течение 28 дней непрерывного адекватного хемолиза пациент должен быть направлен на активное хирургическое удаление камня (дистанционную ударно-волновую литотрипсию или контактную уретеролитотрипсию). Данная рекомендация имеет уровень убедительности C и уровень достоверности доказательств 4 (табл. 1).

Таблица 1. Сопоставление ключевых терапевтических параметров согласно рекомендациям EAU, AUA и РОУ

Физико-химическая кинетика и термодинамика растворения мочекислого конкремента

Проведение эффективного перорального литолиза требует от практикующего уролога понимания законов химической термодинамики и кинетики растворения в жидких средах. Мочевая кислота представляет собой слабую дикарбоновую органическую кислоту. При физиологических значениях pH мочи ниже 5,35 более половины общего количества мочевой кислоты находится в недиссоциированном состоянии. Свободная мочевая кислота обладает крайне низкой растворимостью в водной среде — всего около 100 мг/л при температуре 37°C. При таком уровне pH моча быстро становится перенасыщенной, что инициирует выпадение кристаллов уратов.

При повышении pH мочи происходит диссоциация молекулы мочевой кислоты с отщеплением одного протона и образованием моноурат-иона. Растворимость моноурат-аниона в моче в 15–20 раз выше растворимости недиссоциированной кислоты и достигает 1500–2000 мг/л. При прохождении pH через критическую точку 6,4 скорость растворения уратного конкремента начинает возрастать [25-27].

Кинетический анализ процесса растворения уратных камней демонстрирует следующие закономерности:

• Переход pH из диапазона 6,0–6,5 в диапазон 6,5–7,0 увеличивает скорость растворения в четыре раза;
• Повышение pH до диапазона 7,0–7,2 приводит к девятикратному увеличению скорости литолиза по сравнению с исходным кислым уровнем;
• Пик скорости хемолиза достигается при значении pH 7,2.

Однако термодинамика литолиза имеет жесткое верхнее ограничение. При повышении pH мочи выше 7,3–7,4 происходит вторая ступень диссоциации мочевой кислоты с образованием двухосновного урат-аниона, который мгновенно вступает в реакцию со свободными катионами натрия и кальция, находящимися в моче. Произведение растворимости мононатриевого урата и кальциевых солей фосфорной кислоты (гидроксиапатита) при таких значениях pH резко снижается.

Это приводит к нежелательному побочному эффекту — преципитации фосфата кальция и мононатриевого урата непосредственно на поверхности растворяющегося мочекислого конкремента. На камне формируется плотная, гидрофобная и практически нерастворимая пассивирующая фосфатно-уратная «корочка». Эта оболочка механически блокирует доступ ненасыщенной мочи к внутреннему мочекислому ядру камня, полностью прекращая литолиз. Таким образом, поддержание pH мочи выше 7,4 при лечении уратного уролитиаза является серьезной клинической ошибкой, ведущей к инкапсуляции камня и неэффективности терапии.

Существенное влияние на кинетику литолиза оказывает геометрический фактор — общая площадь поверхности конкремента. Измельченные (фрагментированные) камни растворяются в 10 раз быстрее, чем интактные камни аналогичной массы. При оптимальном значении pH 7,2 средняя скорость растворения измельченных кристаллов уратов составляет 69 мкг/дл/мин, тогда как скорость растворения цельного недефрагментированного конгломерата равна всего 5,98 мкг/дл/мин. Это обосновывает клиническую концепцию комбинированного лечения, когда пероральный литолиз сочетают с предварительной дистанционной ударно-волновой литотрипсией в низкоэнергетическом режиме («мягкое» дробление) для увеличения площади контакта литика с камнем [28].

Двухэнергетическая компьютерная томография в верификации химического состава камня in vivo

Успешное планирование перорального литолиза невозможно без точной верификации химической структуры камня до начала терапии. Традиционная бесконтрастная мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ) является «золотым стандартом» обнаружения камней, однако она не способна достоверно дифференцировать их состав. Рентгеновская плотность в единицах Хаунсфилда (HU) у уратов (обычно < 500 HU) и некоторых пористых кальций-оксалатных или цистиновых камней может перекрываться, создавая диагностические трудности.

Решением этой проблемы стало внедрение в урологическую практику двухэнергетической компьютерной томографии (ДЭКТ). Физический принцип ДЭКТ основан на одновременном сканировании объекта двумя пучками рентгеновского излучения с различными энергетическими спектрами — низкоэнергетическим (обычно 100 кВ) и высокоэнергетическим (150 кВ) [29].

Рассчитывая двухэнергетическое отношение (соотношение плотности камня при 100 кВ к плотности при 150 кВ), программное обеспечение томографа позволяет бесконтрастно и неинвазивно определить точный химический состав конкремента:

• Мочекислые камни характеризуются двухэнергетическим отношением </=1,15;
• Цистиновые камни имеют показатель в пределах 1,16–1,35;
• Кальций-оксалатные камни находятся в диапазоне 1,36–1,55;
• Гидроксиапатиты и другие фосфатные камни имеют отношение > 1,55.

Клиническая значимость ДЭКТ-ориентированного подхода была доказана в проспективном рандомизированном исследовании, опубликованном в журнале European Journal of Medical Research. На первом этапе исследования, включившем 760 пациентов с МКБ, была подтверждена высокая диагностическая точность ДЭКТ в верификации уратных камней: площадь под рок-кривой (AUC) для двухэнергетического отношения составила 0,998 при пороговом значении</=1,15 [30].

На втором этапе исследования 60 пациентов с уратными камнями, верифицированными с помощью ДЭКТ (отношение </=1,15), были рандомизированы на две группы: экспериментальную (пероральный литолиз цитратом калия-натрия в сочетании с диетой) и контрольную (только диета и коррекция образа жизни). Через 3 месяца непрерывной терапии были получены следующие клинические результаты:

• Частота полного растворения конкрементов в группе цитрата составила 80%, тогда как в контрольной группе — лишь 20%;
• Доля пациентов без клинического эффекта в группе литолиза составила всего 3,3% против 33,3% в группе контроля;
• Потребность в выполнении хирургических вмешательств в группе перорального литолиза снизилась до минимальных 3,3%, тогда как в контрольной группе она составила 30%.

Данное исследование подтвердило, что применение ДЭКТ для предварительной химической идентификации мочевых камней позволяет исключить заведомо неэффективные попытки хемолиза нерастворимых кальциевых камней и гарантирует высокую результативность консервативной терапии у правильно отобранной категории больных.

Роль микробиома кишечника и молекулярные механизмы предотвращения кристаллообразования

Современные фундаментальные исследования расширили представление о механизмах действия цитратных смесей, выявив их тесную связь с состоянием микробиома кишечника (ось «кишечник–почки») и прямым влиянием на оксидативный стресс в почечной паренхиме.

Проспективное исследование 2024 года показало, что у пациентов с мочекислым уролитиазом наблюдается выраженный кишечный дисбиоз. В их микробиоте резко снижено видовое разнообразие, отмечается дефицит полезных родов Subdoligranulum и Bifidobacterium при избыточном накоплении условно-патогенных родов Bacteroides и Fusobacterium [31].

Применение калия-натрия гидрогенцитрата в течение 3 месяцев приводит не только к уменьшению размеров камней и защелачиванию мочи, но и к перестройке кишечного микробиоценоза:

• Происходит значительное угнетение пула патогенных бактерий рода Fusobacterium;
• Отмечается рост численности бактерий-продуцентов короткоцепочечных жирных кислот (КЦЖК) — Lachnoclostridium и Parasutterella;
• Это приводит к достоверному повышению уровня масляной кислоты (бутирата) в кишечнике;
• Активируются кишечные метаболические пути синтеза жирных кислот и обмена аминокислот, что способствует снижению системного уровня мочевой кислоты и оптимизирует почечную экскрецию азотистых шлаков.

Параллельно на экспериментальных моделях были изучены молекулярные механизмы предотвращения кальций-оксалатного камнеобразования под воздействием цитрата калия-натрия [32]. Было установлено, что цитрат калия-натрия блокирует формирование оксалатных камней не только за счет защелачивания мочи и связывания кальция, но и путем прямого цитопротективного действия:

• Препарат значительно снижает выработку активных форм кислорода (АФК/ROS) канальцевым эпителием, предотвращая развитие оксидативного стресса, индуцированного кристаллами оксалата;
• Повышение концентрации цитрата в моче препятствует адгезии (прикреплению) нанокристаллов кальций-оксалата к мембранам поврежденных канальцевых клеток, что останавливает их фиксацию и предотвращает рост тела камня;
• Цитрат калия-натрия способствует формированию более мелких, округлых и стабильных нанокристаллов, которые легко вымываются с током мочи, не вызывая обструкции и воспаления.

Клиническая фармакология Блемарена: схемы титрования, целевые диапазоны pH 

Препарат Блемарен® представляет собой оригинальный комбинированный цитратный комплекс, созданный для проведения контролируемой пероральной литолитической терапии. Химический состав одной шипучей таблетки Блемарен® включает лимонную кислоту (1197 мг), калия гидрокарбонат (967,5 мг) и натрия цитрат (835,5 мг).

Фармакологический профиль препарата обеспечивает его 100% биодоступность. При растворении таблетки в воде образуется калия-натрия гидроцитрат и выделяется углекислый газ. Выведение действующих веществ осуществляется почками. При непрерывном приеме суточная экскреция ионов калия и натрия полностью уравновешивается их потреблением. Суточная доза препарата Блемарен® (в среднем 4 шипучие таблетки) содержит около 1,5 г калия и 0,9 г натрия. Это необходимо учитывать при лечении пациентов с сопутствующей застойной сердечной недостаточностью, тяжелой артериальной гипертензией или принимающих калийсберегающие препараты.

Режим дозирования Блемарена® строго индивидуален и базируется на титровании дозы по показателям pH свежевыделенной мочи. Пациент самостоятельно измеряет pH мочи три раза в день перед приемом очередной дозы препарата с помощью тест-полосок, фиксируя результаты в контрольном календаре. Средняя суточная доза составляет от 2 до 6 таблеток, разделенных на три приема после еды.

Целевые терапевтические коридоры pH мочи определяются клинической задачей:

• Растворение чистых уратных камней. Требует поддержания pH мочи строго в диапазоне 7,0–7,2. Подъем pH выше 7,2–7,4 недопустим из-за риска выпадения нерастворимого фосфатного осадка на поверхности камня;
• Растворение смешанных мочекисло-оксалатных конкрементов (при доле оксалатов менее 25%). pH мочи поддерживается в пределах 6,8–7,4;
• Метафилактика кальций-оксалатных камней. Оптимальный уровень pH составляет 6,2–6,8. В этом интервале минимизируется кристаллизация оксалатов без риска индукции фосфатного камнеобразования;
• Растворение цистиновых конкрементов. Требует стойкого защелачивания мочи до уровня pH 7,5–8,5. При этом используется специальная индикаторная бумага со шкалой измерения pH от 7,2 до 9,7;
• Сопутствующая терапия при приеме цитостатиков. Для предотвращения преципитации лекарственных метаболитов в почках pH мочи поддерживается на уровне не ниже 7,0;
• Лечение поздней кожной порфирии. Целевой диапазон pH равен 7,2–7,5.

Эффективность Блемарена® в реальной клинической практике была продемонстрирована в долгосрочном амбулаторном исследовании О.В. Константиновой и Э.К. Яненко. Под наблюдением в течение 2–8 лет находились 154 пациента с МКБ (76 женщин, 78 мужчин, возраст 21–66 лет), из которых 46 страдали мочекислым уролитиазом, а 88 — кальций-оксалатным [33].

Средняя длительность лечения составила 6,1 месяца при суточной дозе препарата от 6 до 18 г (2–6 таблеток). Авторы выявили, что оптимальным терапевтическим уровнем pH мочи для одновременной ликвидации уратной и оксалатной кристаллурии является узкий интервал 6,2–6,4. Эффективность Блемарена® в растворении уратных конкрементов в отсутствие активного инфекционно-воспалительного процесса составила 82,3% [33].

Фармакоэкономический анализ применения перорального литолиза уратов в сравнении с хирургическими методами (контактной уретеролитотрипсией и перкутанной нефролитотомией) показал высокую экономическую эффективность консервативного подхода. Средняя стоимость успешного достижения статуса «свободен от камней» (Stone-Free Status) при эффективном литолизе составила всего $1675 на одного пациента. В то же время затраты на первичное хирургическое лечение аналогичных больных составили $15037. С учетом случаев неполного хемолиза, требовавших последующих операций, средняя стоимость ведения одного пациента в группе литолиза составила $14604 против $17680 в группе первичного оперативного лечения. Это доказывает экономическую целесообразность назначения Блемарена® в качестве стартовой терапии при верифицированном уратном нефролитиазе [34].

Часто обсуждаемым вопросом является необходимость комбинации цитратных смесей с аллопуринолом. В рандомизированном исследовании Alper Coşkun и соавторов (2025) у 59 пациентов со слабоконтрастными почечными камнями размером 8–13 мм сравнивали монотерапию цитратом калия и его комбинацию с аллопуринолом. Было установлено, что обе схемы приводят к статистически значимому и сопоставимому уменьшению размеров конкрементов. Авторы пришли к выводу, что добавление аллопуринола не ускоряет литолиз и не повышает его эффективность, если у пациента нет исходной выраженной гиперурикозурии (выделение мочевой кислоты > 800 мг/сут) [35].

Применение Блемарена® в рамках комплексной метафилактики после оперативного удаления конкрементов или их самостоятельного отхождения демонстрирует высокую клиническую эффективность, позволяя снизить частоту рецидивов камнеобразования на 93,8%. Комплексные препараты на основе солей лимонной кислоты являются обязательным компонентом ведения пациентов в послеоперационном периоде [35].

Алгоритмы ведения пациентов и классификация метаболических фенотипов

Для систематизации клинических подходов к проведению литолитической терапии практикующему урологу предлагается рабочая классификация метаболических фенотипов пациентов и пошаговый алгоритм их ведения [22].

Классификация клинико-метаболических фенотипов уролитиаза для назначения хемолиза (таблица 2). 

Табл. 2. Клинико-метаболические фенотипы уролитиаза

Ниже представлена пошаговая тактика ведения пациента, направленного на пероральный литолиз [22].

Диагностический и лечебный алгоритм проведения перорального литолиза

Заключение и перспективные направления развития неинвазивного литолиза

Эволюционный путь литолитических методов в урологии — от травматичных и сопряженных с высоким риском летальных осложнений процедур контактного хемолиза до высокоселективной пероральной терапии цитратными смесями — демонстрирует прогресс в понимании физико-химических и молекулярных основ уролитиаза.

Современный препарат Блемарен® представляет собой сбалансированный фармакологический комплекс, позволяющий урологу осуществлять неинвазивное растворение мочекислых и смешанных конкрементов с высокой эффективностью (более 82%), а также проводить надежную метафилактику рецидивирующего камнеобразования.

Интеграция двухэнергетической компьютерной томографии (ДЭКТ) в рутинный диагностический алгоритм позволяет проводить химическую верификацию состава почечных камней in vivo, обеспечивая точный отбор пациентов на пероральный литолиз и исключая неэффективное консервативное лечение кальциевых конкрементов.

Перспективным направлением развития литолиза является дальнейшее изучение патогенетической оси «кишечник–почки». Выявленная способность цитратных комплексов селективно санировать кишечную микробиоту, подавляя камнеобразующие штаммы и увеличивая пул бактерий-продуцентов бутирата, открывает возможности для создания комбинированных протоколов литолиза нового поколения, сочетающих прием Блемарена® с таргетными пробиотическими препаратами. Это позволит повысить эффективность лечения и минимизировать риск рецидивов мочекаменной болезни.

Список литературы

1. Ratkalkar VN, Kleinman JG. Mechanisms of Stone Formation. Clin Rev Bone Miner Metab. 2011 Dec;9(3-4):187-197. doi: 10.1007/s12018-011-9104-8. PMID: 22229020; PMCID: PMC3252394.
2. Asplin J, DeGanello S, Nakagawa YN, Coe FL. Evidence that nephrocalcin and urine inhibit nucleation of calcium oxalate monohydrate crystals. Am J Physiol. 1991 Nov;261(5 Pt 2):F824-30. doi: 10.1152/ajprenal.1991.261.5.F824. PMID: 1951713.
3. Аполихин О.И., Сивков А.В., Бешлиев Д.А., Солнцева Т.В., Комарова В.А. Анализ уронефрологической заболеваемости в Российской Федерации по данным официальной статистики. Экспериментальная и клиническая урология. 2010;(1):4-11.
4. Каприн А.Д., Аполихин О.И., Сивков А.В., Москалева Н.Г., Солнцева Т.В., Комарова В.А. Анализ уронефрологической заболеваемости и смертности в Российской Федерации за 2003–2013 гг. Экспериментальная и клиническая урология. 2015;(2):4-12.
5. Аполихин О.И., Сивков А.В., Комарова В.А., Просянников М.Ю., Голованов С.А., Казаченко А.В. и др. Заболеваемость мочекаменной болезнью в Российской Федерации, 2005–2016 гг. Экспериментальная и клиническая урология. 2018;(4):4-14.
6. Ferraro PM, Curhan GC, D’Addessi A, Gambaro G. Risk of recurrence of idiopathic calcium kidney stones: analysis of data from the literature. J Nephrol. 2017;30(2):227-233. doi:10.1007/s40620-016-0283-8.
7. Kamphuis GM, Wouter van Hattum J, de Bie P, Somani BK. Method of alkalization and monitoring of urinary pH for prevention of recurrent uric acid urolithiasis: a systematic review. Transl Androl Urol. 2019 Sep;8(Suppl 4):S448-S456. doi: 10.21037/tau.2019.05.01. PMID: 31656751; PMCID: PMC6790419.
8. Wiederkehr MR, Moe OW. Uric Acid Nephrolithiasis: A Systemic Metabolic Disorder. Clin Rev Bone Miner Metab. 2011 Dec;9(3-4):207-217. doi: 10.1007/s12018-011-9106-6. PMID: 25045326; PMCID: PMC4100778.
9. Möhr S,  Fassbind S,  Gahl B,  Seifert H-H,  Bausch K. Risk factors of bladder stones in neurogenic lower urinary tract dysfunction: A real-world study. BJUI Compass. 2024;5(3):359–365. https://doi.org/10.1002/bco2.330
10. Childs MA, Mynderse LA, Rangel LJ, Wilson TM, Lingeman JE, Krambeck AE. Pathogenesis of Bladder Calculi in the Presence of Urinary Stasis. Journal of Urology [Internet]. 2013 Apr 1 [cited 2026 Jun 20];189(4):1347–51. Available from: https://doi.org/10.1016/j.juro.2012.11.079
11. Gonzalez RD, Whiting BM, Canales BK. The History of Kidney Stone Dissolution Therapy: 50 Years of Optimism and Frustration With Renacidin. Journal of Endourology. 2012;26(2):110-118. doi:10.1089/end.2011.0380.
12. Hellström J. The significance of staphylococci in the development of urinary calculi. Surgery, Gynecology & Obstetrics. 1938;66:379-386.
13. Albright F, Sulkowitch HW, Chute R. The effect of calcium and phosphorus metabolism on urinary calculi. JAMA. 1939;113(23):2049-2054.
14. MULVANEY WP. The clinical use of renacidin in urinary calcifications. J Urol. 1960 Aug;84:206-12. doi: 10.1016/S0022-5347(17)65519-8. PMID: 14425208.
15. Kohler FP. Renacidin and tissue reaction. Journal of Urology. 1962;87:102-108.
16. Nemoy NJ, Stamey TA. Surgical, bacteriological, and biochemical management of “infection stones.” JAMA. 1971;215(9):1470-1476. doi:10.1001/jama.1971.03180220056011.
17. U.S. Food and Drug Administration. Search Orphan Drug Designations and Approvals: Renacidin Irrigation. Silver Spring, MD: FDA; 1989.
18. Dormia E, Dormia G, Malagola G, Minervini S. Experience with instrumental chemolysis for urolithiasis. J Urol. 2003;170(4 Pt 1):1105-1110. doi:10.1097/01.ju.0000090870.62281.95.
19. Shekarriz B, Stoller ML. Uric acid nephrolithiasis: current concepts and controversies. J Urol. 2002;168(4 Pt 1):1307-1314. doi:10.1016/S0022-5347(05)64439-4.
20. Wiederkehr MR, Moe OW. Uric Acid Nephrolithiasis: A Systemic Metabolic Disorder. Clin Rev Bone Miner Metab. 2011;9(3-4):207-217. doi:10.1007/s12018-011-9106-6.
21. Kamphuis GM, Baard J, Westendarp M, de la Rosette JJ, Laguna MP. Method of alkalization and monitoring of urinary pH for prevention of recurrent uric acid urolithiasis: a systematic review. Transl Androl Urol. 2019;8(Suppl 4):S448-S456. doi:10.21037/tau.2019.08.07.
22. https://uroweb.org/guidelines/urolithiasis/chapter/guidelines?utm_source=chatgpt.com
23. https://www.auanet.org/guidelines-and-quality/guidelines/surgical-management-of-kidney-and-ureteral-stones
24. https://cr.minzdrav.gov.ru/preview-cr/374_3
25. Sakhaee K. Epidemiology and clinical pathophysiology of uric acid kidney stones. J Nephrol. 2014;27(3):241-245. doi:10.1007/s40620-013-0034-z.
26. Cicerello E. Uric acid nephrolithiasis: an update. Urologia Journal. 2018;85(3):93-98. doi:10.1177/0391560318766823.
27. Siener R, et al. Urinary risk profile, impact of diet, and risk of calcium oxalate and uric acid stone formation.Nutrients. 2023;15(3):572. doi:10.3390/nu15030572.
28. Lotan P, et al. Revisiting Uric Acid Stone Dissolution Kinetics: Insights for Optimizing Medical Therapy. European Urology Open Science. 2025.
29. Thomas C, Patschan O, Ketelsen D, Tsiflikas I, Reimann A, Brodoefel H, et al. Dual-energy CT for the characterization of urinary calculi: in vitro and in vivo evaluation of a low-dose scanning protocol. Eur Radiol. 2009;19(6):1553-1559. doi:10.1007/s00330-009-1300-2.
30. Li W, Xie H, Lin Y, Chen R, Zheng K, Yang L, Yang R. Dual-source CT for medical dissolution of uric acid stones: a retrospective derivation and prospective validation study. Eur J Med Res. 2026;31:373. doi:10.1186/s40001-026-03989-7.
31. Cao C, Qiu Y, Peng J, et al. Potassium sodium hydrogen citrate intervention on gut microbiota in patients with uric acid stones. Applied Microbiology and Biotechnology. 2024;108:151. doi:10.1007/s00253-023-12953-y.
32. Zhou M, Wang F, Lu B, Zhang Y, Lou Y. Efficacy Analysis of Potassium Sodium Hydrogen Citrate in Inhibiting Calcium Oxalate Stone Formation. Indian Journal of Surgery. 2025. doi:10.1007/s12262-025-04387-9.
33. Константинова О.В., Яненко Э.К. Опыт применения Блемарена® в лечении больных мочекислым и кальций-оксалатным уролитиазом. Урология. 2015;(2):20-24.
34. Nevo A, Humphreys MR, Callegari M, et al. Is medical dissolution treatment for uric acid stones more cost-effective than surgical treatment? A novel, solo practice retrospective cost-analysis of medical vs. surgical therapy. Can Urol Assoc J 2022 August 30; Epub ahead of print. http://dx.doi.org/10.5489/cuaj.7833
35. Coşkun A. A Fresh Look at Oral Chemolysis for Non-Symptomatic Kidney Stones: Potassium Citrate and Allopurinol Combination — A Prospective Comparative Analysis. Journal of Clinical Medicine. 2025;14(11):3970. doi:10.3390/jcm14113970.