Резистентность к терапии эректильной дисфункции: фундаментальные механизмы, диагностический поиск и алгоритм ведения пациентов

Автор обзора: Шадеркина В.А., CEO Uroweb.ru
Материал подготовлен при информационной поддержке компании Teva
DYNL-RU-00377

План обзора

• 1. Эпидемиология рефрактерной эректильной дисфункции
• 2. Молекулярно-клеточные и патофизиологические механизмы резистентности
  • 2.1. Механизм эрекции
  • 2.2. Истинная резистентность к ингибиторам ФДЭ-5: патогенез и механизмы развития
• 3. Клиническая дифференциация и устранение «псевдорезистентности»
• Табл. 1. Причины, патофизиологические механизмы псевдорезистентности ЭД
• 4. Диагностический алгоритм обследования рефрактерного пациента
  • 4.1. Сбор анамнеза
  • 4.2. Лабораторный скрининг
  • 4.3. Стратификация сердечно-сосудистого риска.
  • 4.4. Специализированная инструментальная диагностика включает:
    • 4.4.1. Фармакодопплерография сосудов полового члена (ФДЭЗИ)
    • 4.4.2. Ночное пенильное тумесцентное тестирование 
• 5. Первая линия терапии: консервативные стратегии «спасения» и комбинированное лечение
  • 5.1. Заместительная гормональная терапия
  • 5.2. Комбинированная терапия иФДЭ-5 типа.
  • 5.3. Низкоинтенсивная экстракорпоральная ударно-волновая терапия
  • 5.4. Вакуум-эректорные устройства (VED)
  • 5.5. Комбинированная терапия альпростадилом и иФДЭ5-типа
• 6. Вторая линия терапии: инвазивные и инновационные фармакологические подходы
  • 6.1. Интракавернозные инъекции
  • 6.2. Ботулинический токсин
  • 6.3. PRP
• 7. Третья линия терапии: пенильная протезная хирургия (фаллопротезирование)
• Табл. 2. Виды фаллопротезов
• 8. Итоговый пошаговый клинический алгоритм принятия решений
• Табл. 3. Пошаговый клинический алгоритм принятия решений при резистентной ЭД
• Литература

1. Эпидемиология рефрактерной эректильной дисфункции

Эректильная дисфункция (ЭД) определяется ведущими мировыми и отечественными урологическими организациями — Европейской ассоциацией урологов (EAU), Американской урологической ассоциацией (AUA), Международным обществом по сексуальной медицине (ICSM) и Российским обществом урологов (РОУ) — как стойкая неспособность достигать или поддерживать эрекцию, достаточную для проведения удовлетворяющего сексуального контакта [1-5].

Появление пероральных ингибиторов ФДЭ-5 в конце 1990-х годов существенно изменило парадигму лечения эректильной дисфункции. В отличие от ранее применявшихся преимущественно инвазивных или механических методов, иФДЭ-5 обеспечили большинству пациентов возможность эффективной, обратимой и удобной пероральной терапии. Результаты рандомизированных исследований и последующих метаанализов подтвердили значимое улучшение эректильной функции при благоприятном профиле безопасности, вследствие чего современные рекомендации EAU и AUA рассматривают иФДЭ-5 как основную фармакологическую терапию первой линии при отсутствии противопоказаний [1-9].

Несмотря на высокую общую эффективность ингибиторов ФДЭ-5, приблизительно 30–35% мужчин с эректильной дисфункцией не достигают удовлетворительного ответа на первоначальную монотерапию. Доля неответчиков может быть выше в сложных клинических группах, включая пациентов с сахарным диабетом, тяжёлой васкулогенной ЭД и состоянием после радикальной простатэктомии. У части больных со временем отмечается снижение ранее достигнутого эффекта, однако истинная фармакологическая тахифилаксия к иФДЭ-5 окончательно не доказана; вторичная неэффективность может быть связана с прогрессированием основного заболевания, недостаточной приверженностью или неправильным применением препарата [10-13].

Эректильная дисфункция, резистентная к корректно проведённой терапии ингибиторами ФДЭ-5, представляет собой междисциплинарную клиническую проблему. Её ведение требует оценки функционального и структурного состояния кавернозной ткани, сохранности эндотелиального NO–цГМФ-сигнального пути, андрогенного статуса, метаболических нарушений и сердечно-сосудистого риска. Неудовлетворительный ответ на иФДЭ-5 может быть связан с тяжёлой артериогенной или нейрогенной ЭД, кавернозным фиброзом, сахарным диабетом, гипогонадизмом, прогрессирующей эндотелиальной дисфункцией, неправильным применением препарата либо психосексуальными факторами. Поэтому диагностический и лечебный алгоритм нередко требует взаимодействия уролога с кардиологом, эндокринологом и специалистом по психосексуальной медицине [2, 3]. В современной клинической практике традиционная ступенчатая модель терапии ЭД дополняется пациент-центрированным подходом. Выбор метода определяется не только формальной линией лечения, но и этиологией и тяжестью ЭД, сопутствующими заболеваниями, предшествующим ответом на терапию, ожиданиями пациента и партнёра, приемлемостью способа применения, стоимостью и готовностью к инвазивному вмешательству. [2, 3]. Первоочередной задачей клинициста при обращении пациента с жалобой на неэффективность препаратов является четкое разграничение «псевдорезистентности» (ложной неэффективности, обусловленной неправильным приемом или психогенными факторами) и истинной фармакорезистентной органической ЭД [10, 11, 12].

2. Молекулярно-клеточные и патофизиологические механизмы резистентности

2.1. Механизм эрекции

Эрекция полового члена представляет собой сложный нейроваскулярный процесс, центральное место в котором занимает сигнальный путь NO–цГМФ. При сексуальной стимуляции оксид азота синтезируется из L-аргинина нейрональной NO-синтазой (nNOS) в неадренергических нехолинергических нервных окончаниях кавернозных нервов и эндотелиальной NO-синтазой (eNOS) в эндотелии пенильных сосудов и кавернозных синусоидов. Нейрогенный NO преимущественно инициирует эректильный ответ, тогда как эндотелиальный NO способствует его поддержанию и усилению.

Диффундируя в гладкомышечные клетки кавернозных тел, NO связывается с гемовым центром растворимой гуанилатциклазы и активирует превращение гуанозинтрифосфата в циклический гуанозинмонофосфат. Последующая активация цГМФ-зависимой протеинкиназы G приводит к снижению концентрации свободного внутриклеточного Ca²⁺ и чувствительности сократительного аппарата к кальцию. В результате уменьшается тонус трабекулярной гладкой мускулатуры и пенильных артерий, увеличивается артериальный приток крови и расширяются кавернозные синусоиды.

По мере наполнения кавернозных тел кровью расширенные синусоиды прижимают субтуникальное венозное сплетение к малорастяжимой белочной оболочке, ограничивая венозный отток. Формирование этого корпорального веноокклюзивного механизма обеспечивает повышение внутрикавернозного давления и ригидность полового члена.

Фосфодиэстераза 5-го типа гидролизует цГМФ до неактивного 5′-ГМФ, ограничивая продолжительность NO–цГМФ-сигнала и способствуя восстановлению сократительного тонуса кавернозной гладкой мускулатуры. Ингибиторы ФДЭ-5 обратимо связываются с каталитическим центром фермента и замедляют распад цГМФ, тем самым усиливая и продлевая эндогенный эректильный ответ. Вместе с тем они непосредственно не высвобождают NO и не стимулируют самостоятельное образование цГМФ, поэтому их эффект зависит от сохранности исходной NO–цГМФ-сигнализации и, как правило, требует сексуальной стимуляции [14-16].

2.2. Истинная резистентность к ингибиторам ФДЭ-5: патогенез и механизмы развития

Нарушение любого из ключевых звеньев данного молекулярного каскада может способствовать снижению эффективности иФДЭ-5 или развитию клинически значимого отсутствия ответа на терапию.

Выраженный системный атеросклероз и эндотелиальная дисфункция могут сопровождаться атеросклеротическим поражением артерий, обеспечивающих кровоснабжение полового члена, включая внутренние подвздошные, внутренние срамные, общие пенильные и кавернозные артерии. В ангиографических исследованиях отобранных пациентов с васкулогенной ЭД большинство выявленных стенотических поражений локализовалось во внутренних срамных и общих пенильных артериях. Вместе с тем имеющиеся данные не позволяют утверждать, что такие поражения встречаются у 75% всех мужчин с тяжёлой органической ЭД [18]. В условиях хронической ишемии кавернозной ткани происходит резкое угнетение экспрессии eNOS и nNOS. При глубоком субстратном дефиците NO стимуляция рГЦ оказывается недостаточной для образования минимально необходимого количества цГМФ, вследствие чего применение ингибиторов ФДЭ-5 становится неэффективным — фермент блокируется, но защищаемый им субстрат отсутствует [14-18].

Другим важным механизмом тяжёлой органической ЭД является веноокклюзивная дисфункция, связанная со структурным ремоделированием кавернозной ткани. Уменьшение содержания и нарушение функции кавернозных гладкомышечных клеток с их частичным замещением коллагеном приводят к снижению растяжимости синусоидов и неполному сдавлению субтуникального венозного сплетения. В результате не формируется адекватная веноокклюзия, сохраняется патологический венозный отток и становится невозможным поддержание достаточного внутрикавернозного давления [19].

Хроническая тканевая гипоксия индуцирует гиперэкспрессию профибротического фактора роста TGF- , стимулирующего апоптоз ГМК и замещение гладкомышечного матрикса плотной соединительной тканью. Утрата эластичности кавернозной ткани делает невозможным полноценное сдавливание эмиссарных вен даже при нормальном артериальном притоке, что приводит к постоянному венозному сбросу и неспособности удерживать эрекцию [14-19].

Важную роль в патогенезе фармакорезистентности играет дефицит андрогенов. Андрогены поддерживают NO–цГМФ-сигнализацию и морфологическую целостность кавернозной ткани. При гипогонадизме могут снижаться активность nNOS и eNOS, образование NO, содержание кавернозных гладкомышечных клеток и экспрессия ФДЭ-5, что потенциально уменьшает эффективность иФДЭ-5. Коррекция подтверждённого дефицита тестостерона способна улучшить ответ у части гипогонадных пациентов, ранее не отвечавших на иФДЭ-5, однако этот эффект не является универсальным и не обосновывает обязательную гормональную терапию перед назначением иФДЭ-5 [19, 20].

Нейрогенная ЭД после операций на органах малого таза формируется вследствие нейропраксии, ишемического, термического или механического повреждения тазовых автономных сплетений и кавернозных нервов. Снижение активности NANC-иннервации уменьшает нейрогенное высвобождение NO, вследствие чего ослабевает образование цГМФ и ограничивается фармакологический субстрат для действия ингибиторов ФДЭ-5 [21]. Выраженность терапевтической резистентности определяется степенью повреждения нервов: при полном двустороннем пересечении кавернозных нервов ответ на иФДЭ-5 маловероятен, тогда как после нервосберегающих операций и при частичной нейропраксии клиническая эффективность этих препаратов сохраняется. При диабетической и постлучевой ЭД нейрогенный механизм обычно сочетается с эндотелиальной дисфункцией, микроангиопатией, оксидативным стрессом и фиброзным ремоделированием кавернозной ткани, поэтому их патогенез следует рассматривать как смешанный [21, 22].

3. Клиническая дифференциация и устранение «псевдорезистентности»

Практический анализ показывает, что до половины пациентов, направляемых к урологу с диагнозом рефрактерной ЭД, в действительности демонстрируют псевдорезистентность, обусловленную нарушениями правил фармакотерапии, неадекватной психологической обстановкой или отсутствием компонента действия ФДЭ-5 — сексуальной стимуляции  [2, 3, 12, 23].

Важнейшим фактором является фармакокинетическое взаимодействие с пищей и алкоголем. Приём силденафила и варденафила одновременно с пищей с высоким содержанием жира снижает скорость их всасывания, уменьшает максимальную концентрацию в плазме крови (Cmax) и увеличивает время её достижения (Tmax), что может задерживать начало клинического эффекта. Для силденафила пища с высоким содержанием жира увеличивает Tmax приблизительно на 60 минут и снижает Cmax примерно на 29%; для варденафила снижение Cmax в различных исследованиях составляло 18–50%, при этом пища с умеренным содержанием жира обычно не оказывала клинически значимого влияния. Приём аванафила после пищи с высоким содержанием жира также увеличивает Tmax и снижает Cmax, однако практически не изменяет общую экспозицию препарата, поэтому данный эффект считается минимально клинически значимым и аванафил может применяться независимо от приёма пищи [24-28]. Исключение составляет тадалафил, чья фармакокинетика не зависит от приема пищи [29]. Кроме того, пациенты часто совершают попытки сексуального контакта либо до наступления периода полувыведения и достижения достаточной концентрации вещества, либо после его завершения.

Не менее распространена ошибка, связанная с неправильным дозированием и преждевременным прекращением лечения. Многие пациенты принимают стартовые или минимальные дозировки и прекращают прием после первой же неуспешной попытки из-за нарастающей синдромальной тревоги ожидания неудачи, повышающей тонус адренергической нервной системы и вызывающей вазоконстрикцию.

До констатации неэффективности ингибитора ФДЭ-5 необходимо убедиться в правильности выбора препарата и режима его применения, провести титрацию до эффективной и переносимой дозы, уточнить время приёма, влияние пищи и наличие адекватной сексуальной стимуляции. Пациенту следует предоставить возможность выполнить несколько полноценных попыток применения препарата; в экспертных алгоритмах и отдельных национальных рекомендациях обычно указывается от 4 до 8 попыток, а в некоторых программах оптимизации терапии — не менее восьми. Вместе с тем фиксированное число попыток не является единым обязательным критерием во всех международных клинических рекомендациях [2, 30].

Объединенная информация о причинах псевдорезистентности приведена в таблице 1.

Табл. 1. Причины, патофизиологические механизмы псевдорезистентности ЭД.

4. Диагностический алгоритм обследования рефрактерного пациента

При подтверждении истинной рефрактерности к пероральной терапевтической первой линии пациент подлежит углубленному клинико-лабораторному и инструментальному обследованию, направленному на верификацию формы ЭД, поиск обратимых коморбидных состояний и стратификацию соматических рисков [2, 3].

4.1. Сбор анамнеза

Включает применение валидированных опросников, таких как Международный индекс эректильной функции (МИЭФ-5 / SHIM). Интерпретация суммы баллов: 22–25 – ЭД отсутствует; 17–21 – лёгкая ЭД; 12–16 – умеренно лёгкая ЭД; 8–11 – среднетяжёлая ЭД; 5–7 — тяжёлая ЭД [50].

4.2. Лабораторный скрининг

В обязательном порядке обследование включает определение уровня общего тестостерона в сыворотке крови, забранной утром натощак. Диагноз гипогонадизма устанавливают при наличии соответствующих симптомов и стойком снижении уровня тестостерона, подтверждённом повторным утренним анализом; результаты интерпретируют с учётом клинического контекста. Порог общего тестостерона 12,1 нмоль/л используют как ориентир, а при пограничном результате оценивают свободный тестостерон [1–3]. Комплексное обследование дополняют оценкой липидного спектра, уровня глюкозы плазмы натощак, гликированного гемоглобина HbA1c, а по показаниям — сывороточного пролактина и тиреотропного гормона (ТТГ).

4.3. Стратификация сердечно-сосудистого риска.

ЭД признана ранним независимым маркером ишемической болезни сердца (ИБС) и системного атеросклероза. В основе этого лежит «гипотеза диаметра артерий»: кавернозные артерии имеют диаметр 1–2 мм, коронарные — 3–4 мм, а сонные — 5–7 мм. Поэтому атеросклеротическая бляшка сопоставимого размера может вызвать клинически значимое сужение просвета артерий полового члена раньше, чем проявится коронарная недостаточность. Согласно Принстонскому консенсусу IV, перед эскалацией терапии ЭД необходимо оценить переносимость физической нагрузки и риск сердечно-сосудистых осложнений. Пациентам с неопределённым риском может потребоваться нагрузочное тестирование с последующей реклассификацией риска; пациентов высокого риска и лиц с ишемией, выявленной при нагрузочном тесте, следует направлять к кардиологу [30].

4.4. Специализированная инструментальная диагностика включает:

4.4.1. Фармакодопплерография сосудов полового члена (ФДЭЗИ)

Динамическое ультразвуковое исследование, проводимое после интракавернозного введения вазоактивного препарата (обычно алпростадил 10–20 мкг) [31]. Позволяет объективно оценить сосудистые показатели:

• Пиковая систолическая скорость PSV: Норма составляет >30 см/c. Показатель PSV<25-30 см/с  указывает на наличие артериальной недостаточности.
• Конечно-диастолическая скорость EDV и Индекс резистентности RI: При нормальной PSV значение EDV>5 см/с и RI<0,8 патогномонично для корпоральной вено-окклюзивной дисфункции (венозного сброса).

4.4.2. Ночное пенильное тумесцентное тестирование 

Мониторинг ночных спонтанных эрекций во время фазы быстрого сна. Сохранение трех и более эпизодов эрекции за ночь длительностью от 10 минут с жесткостью верхушки полового члена >=60% свидетельствует о сохранности органических сосудистых и нервных путей, указывая на преобладание психогенного компонента [2, 32, 33].

5. Первая линия терапии: консервативные стратегии «спасения» и комбинированное лечение

В случае подлинной неэффективности стандартной монотерапии ингибиторами ФДЭ-5 актуальные руководства EAU, AUA и ICSM рекомендуют переход к комбинированным консервативным протоколам второй линии перед назначением инвазивных вмешательств [2-4].

5.1. Заместительная гормональная терапия

При подтверждённом гипогонадизме рассматривают заместительную терапию тестостероном с учётом показаний и противопоказаний. Нормализация уровня андрогенов может улучшать NO–цГМФ-сигнализацию и состояние кавернозной ткани. Сочетание ЗТТ с иФДЭ-5 может способствовать восстановлению ответа на пероральную терапию у части гипогонадных пациентов, ранее не отвечавших на иФДЭ-5; результаты исследований неоднородны [1–4, 19, 20].

5.2. Комбинированная терапия иФДЭ-5 типа.

Отдельные исследования и систематические обзоры показали потенциальную эффективность сочетания непрерывного и эпизодического приёма иФДЭ-5 у отдельных пациентов, не ответивших на стандартную монотерапию [33–35]. Такой режим не входит в утверждённые схемы применения препаратов и должен рассматриваться как off-label стратегия. Решение может приниматься индивидуально после оценки противопоказаний, лекарственных взаимодействий и риска нежелательных явлений.

5.3. Низкоинтенсивная экстракорпоральная ударно-волновая терапия

Применение низкоинтенсивной экстракорпоральной ударно-волновой терапии (LI-ESWT / LI-SWT) основывается на физическом воздействии акустических импульсов, вызванном явлениями механической трандукции. Ударные волны генерируют сдвиговые напряжения в тканях, стимулируя локальный релиз фактора роста эндотелия сосудов VEGF, экспрессию eNOS и привлечение эндотелиальных клеток-предшественников. Это способствует неоангиогенезу и частичной регенерации кавернозного эндотелия. Курсовое лечение LI-ESWT в комбинации с продолжением приема ингибиторов ФДЭ-5 позволяет восстановить спонтанную эректильную функцию у части больных с легкой и умеренной васкулогенной ЭД [36-38].

5.4. Вакуум-эректорные устройства (VED)

VED обеспечивают механическое привлечение артериальной крови в кавернозные тела за счет создания отрицательного давления в цилиндре, надеваемом на половый член. Накладываемое на основание органа натяжное кольцо предотвращает венозный отток. Сочетание VED с пероральными ФДЭ-5 или использование пенильных тракционных устройств предупреждает прогрессирование кавернозного фиброза и гипоксии, особенно у пациентов после радикальной простатэктомии или при сопутствующей болезни Пейрони [39, 40].

5.5. Комбинированная терапия альпростадилом и иФДЭ5-типа

Использование топического или интрауретрального алпростадила PGE1 в комбинации с ФДЭ-5 обеспечивает синергический эффект – алпростадил связывается с EP-рецепторами ГМК и активирует аденилатциклазный путь, увеличивая содержание циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Одновременное ингибирование ФДЭ-5 защищает цГМФ. Сочетанное нарастание уровня цАМФ и цГМФ приводит к выраженному расслаблению гладких мышц даже в условиях стойкого угнетения NO-синтазного пути [41].

6. Вторая линия терапии: инвазивные и инновационные фармакологические подходы

Возможность применения указанных методов в лечении ЭД требует дальнейшего изучения. Для уточнения их эффективности и безопасности необходимы более крупные исследования.

6.1. Интракавернозные инъекции

При полной неэффективности или непереносимости консервативных комбинированных методов пациенту предлагается интракавернозное инъекционное лечение (ИКИ) вазоактивными препаратами [2-4, 42].

Метод ИКИ заключается в самостоятельной инъекции пациентом тонкой иглой фармакологического агента непосредственно в латеральную поверхность кавернозного тела. Ключевыми используемыми препаратами являются:

• Алпростадил  PGE1 в монотерапии (дозировка от 2,5 до 40 мкг).
• Двухкомпонентная смесь (Bimix): папаверин (неселективный ингибитор ФДЭ) + фентоламин альфа1-адреноблокатор).
• Трехкомпонентная смесь (Trimix): папаверин + фентоламин + алпростадил.

Эффективность ИКИ превышает 85–93,5%, в том числе в группе пациентов, абсолютно рефрактерных к пероральным ФДЭ-5. Основным требованием безопасности является подбор минимальной эффективной дозы под непосредственным контролем врача в клинике для предотвращения осложнений. Среди побочных эффектов отмечаются гематомы в месте укола, локальная боль (до 30% при инъекциях алпростадила), развитие кавернозного фиброза при длительном применении и риск ишемического приапизма. Эпизод приапизма (эрекция длительностью более 4 часов) требует экстренной медикаментозной разгрузки – аспирации крови и интракавернозного введения альфа1-адреномиметиков (фенилэфрина) [2-4, 42].

6.2. Ботулинический токсин

К инновационным фармакологическим методам относится интракавернозное введение ботулинического токсина типа А (BoNT-A/Botox). Молекулярный механизм действия BoNT-A заключается в расщеплении белка SNAP-25, что блокирует пресинаптический экзоцитоз ацетилхолина и норадреналина из симпатических нервных терминалей. Снятие тонического симпатического вазоконстрикторного влияния приводит к стойкой пролонгированной релаксации ГМК и улучшению артериального притока. Данные рандомизированных клинических исследований подтверждают значительное увеличение баллов МИЭФ и улучшение гемодинамических показателей у пациентов с ЭД, рефрактерных к ФДЭ-5, при введении 50–100 ЕД BoNT-A [44].

6.3. PRP

Регенеративные технологии, включающие применение плазмы, обогащенной тромбоцитами (PRP) и трансплантацию мезенхимальных стволовых клеток (MSC), направлены на патогенетическое восстановление структуры эндотелия и нервных стволов. Несмотря на обнадеживающие результаты пилотных работ, профильные гайдлайны EAU и AUA на сегодняшний день относят PRP и клеточную терапию к экспериментальным методам, подчеркивая необходимость их использования исключительно в рамках санкционированных клинических исследований [2, 4, 45, 46].

Клинические рекомендации Минздрава России относят интракавернозный алпростадил к терапии второй линии. Другие интракавернозные смеси, ботулинический нейротоксин, PRP и клеточная терапия не могут быть рекомендованы для рутинного лечения ЭД, поскольку имеющихся данных недостаточно и необходимы более крупные исследования их эффективности и безопасности [5].

7. Третья линия терапии: пенильная протезная хирургия (фаллопротезирование)

Имплантация протеза полового члена представляет собой окончательный и наиболее надежный метод лечения пациентов с тяжелой органической ЭД, устойчивой к медикаментозным и инвазивным консервативным воздействиям [2-4].

Показаниями к хирургической имплантации служат [2, 4, 47]:

• Неэффективность или выраженные побочные эффекты пероральных ФДЭ-5, ИКИ и VED.
• Избранные случаи тяжелого посттравматического, постприапического или постдиабетического кавернозного фиброза.
• Сочетание ЭД с тяжелой деформацией органа при болезни Пейрони, не поддающейся коррекции альтернативными путями.

В современной урологической практике применяются две основные категории протезов: трехкомпонентные гидравлические (надувные) протезы и полужесткие пластические импланты (табл. 2).

Табл. 2. Виды фаллопротезов.

Хирургическое вмешательство осуществляется пеноскротальным или инфрапубикальным доступом. Пеноскротальный доступ обеспечивает отличную визуализацию кавернозных ножек, минимизирует риск повреждения дорсального нерва и облегчает позиционирование помпы. Инфрапубикальный подход позволяет установить резервуар под прямым контролем зрения без дополнительного разреза, но требует осторожности при диссекции вблизи дорсальных сосудисто-нервных пучков [47].

При сопутствующей болезни Пейрони и бляшках, вызывающих деформацию, после наполнения цилиндров гидравлического протеза оценивают угол искривления. Если остаточный изгиб превышает 20⁰, проводят интраоперационное ручное моделирование на надутом протезе, а при его неэффективности — пликацию белковой оболочки или инцизию бляшки с нанесением заместительного графта [48].

Структура осложнений фаллопротезирования включает:

1. Инфекцию импланта (0,8–3%) — наиболее грозное осложнение, требующее экстренной эксплантации всей конструкции, длительной антибиотикотерапии и последующей отсроченной или одномоментной реимплантации по специализированным протоколам. Использование протезов с фабричным резистентным антибактериальным покрытием снижает частоту инфекционных осложнений.
2. Кавернозную перфорацию или эрозию тканей, встречающиеся преобладающе у больных с дистальным кавернозным фиброзом.
3. Субъективное ощущение укорочения длины полового члена (отмечают до 18,5% больных), связанное с предшествующей длительной атрофией гладких мышц и фиброзом туники. Подробное предоперационное консультирование необходимо для формирования реалистичных ожиданий.
4. Синдром нестабильной/гипермобильной головки, коррекция которого возможна введением плотных филлеров или подкожной фиксацией.

8. Итоговый пошаговый клинический алгоритм принятия решений

Резистентность к терапии эректильной дисфункции представляет собой сложный клинический вызов, требующий системного, патогенетически обоснованного подхода. Исключение факторов псевдорезистентности, своевременная диагностика эндокринных и сосудистых нарушений, а также последовательное применение мультимодальных консервативных, инъекционных и хирургических методов позволяют успешно восстановить половую функцию и улучшить качество жизни подавляющего большинства больных.

Подводя итоги вышесказанного, для практического применения в работе врача-уролога может быть предложен следующий последовательный алгоритм диагностики и лечения фармакорезистентной ЭД (табл. 3).

Табл. 3. Пошаговый клинический алгоритм принятия решений при резистентной ЭД.

Главным вектором развития андрологии остается мультидисциплинарная интеграция урологов, кардиологов и эндокринологов, обеспечивающая не только решение локальной сексуальной проблемы, но и своевременную профилактику тяжелых кардиоваскулярных событий.

Литература

1. Salonia A, Capogrosso P, Boeri L, Cocci A, Corona G, Dinkelman-Smit M, Falcone M, Jensen CF, Gül M, Kalkanli A, Kadioğlu A, Martinez-Salamanca JI, Afonso Morgado L, Russo GI, Serefoğlu EC, Verze P, Minhas S. European Association of Urology Guidelines on Male Sexual and Reproductive Health: 2025 Update on Male Hypogonadism, Erectile Dysfunction, Premature Ejaculation, and Peyronie's Disease. Eur Urol. 2025 Jul;88(1):76-102. doi: 10.1016/j.eururo.2025.04.010. Epub 2025 May 8. PMID: 40340108.
2. Salonia A, Boeri L, Capogrosso P, et al. EAU Guidelines on Sexual and Reproductive Health. Limited update March 2025. European Association of Urology; 2025. URL: https://d56bochluxqnz.cloudfront.net/documents/EAU-Guidelines-on-Sexual-and-Reproductive-Health-2025.pdf (дата доступа: 2.09.2026).
3. Burnett AL, Nehra A, Breau RH, Culkin DJ, Faraday MM, Hakim LS, et al. Erectile dysfunction: AUA guideline. J Urol.2018;200(3):633–41. doi: https://doi.org/10.1016/j.juro.2018.05.004
4. Noah Stern, Petar Bajic, Jeffrey Campbell, Paolo Capogrosso, Trustin Domes, Eduardo P Miranda, John P Mulhall, Bruno Nascimento, Michael Pignanelli, Alexander W Pastuszak, Gerald Brock, Evolving medical management of erectile dysfunction: recommendations from the Fifth International Consultation on Sexual Medicine (ICSM 2024), Sexual Medicine Reviews, Volume 13, Issue 4, October 2025, Pages 513–537, https://doi.org/10.1093/sxmrev/qeaf035
5. Клинические рекомендации «Эректильная дисфункция». Российское общество урологов; одобрены Минздравом России, 2025. URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/preview-cr/15_3 (дата доступа: 2.09.2026).
6. Goldstein I, Lue TF, Padma-Nathan H, Rosen RC, Steers WD, Wicker PA; Sildenafil Study Group. Oral sildenafil in the treatment of erectile dysfunction. N Engl J Med. 1998;338(20):1397–404. doi: https://doi.org/10.1056/NEJM199805143382001
7. Corona G, Mondaini N, Ungar A, Razzoli E, Rossi A, Fusco F. Phosphodiesterase type 5 inhibitors in erectile dysfunction: the proper drug for the proper patient. J Sex Med. 2011;8(12):3418–32. doi: https://doi.org/10.1111/j.1743-6109.2011.02473.x
8. Yuan J, Zhang R, Yang Z, Lee J, Liu Y, Tian J, et al. Comparative effectiveness and safety of oral phosphodiesterase type 5 inhibitors for erectile dysfunction: a systematic review and network meta-analysis. Eur Urol. 2013;63(5):902–12. doi: https://doi.org/10.1016/j.eururo.2013.01.012
9. Ventimiglia E, Capogrosso P, Montorsi F, Salonia A. The safety of phosphodiesterase type 5 inhibitors for erectile dysfunction. Expert Opin Drug Saf. 2016;15(2):141–52. doi: https://doi.org/10.1517/14740338.2016.1131818
10. McMahon CN, Smith CJ, Shabsigh R. Treating erectile dysfunction when PDE5 inhibitors fail. BMJ. 2006;332(7541):589–92. doi: https://doi.org/10.1136/bmj.332.7541.589
11. Cai Z, Song X, Zhang J, Yang B, Li H. Practical approaches to treat ED in PDE5i nonresponders. Aging Dis. 2020;11(5):1202–18. doi: https://doi.org/10.14336/AD.2019.1028
12. Park NC, Kim TN, Park HJ. Treatment strategy for non-responders to PDE5 inhibitors. World J Mens Health. 2013;31(1):31–5. doi: https://doi.org/10.5534/wjmh.2013.31.1.31
13. El-Galley R, Rutland H, Talic R, Keane T, Clark H. Long-term efficacy of sildenafil and tachyphylaxis effect. J Urol. 2001;166(3):927–31. doi: https://doi.org/10.1016/S0022-5347(05)65866-1
14. Vernet D, Magee T, Qian A, Nolazco G, Rajfer J, Gonzalez-Cadavid NF. Phosphodiesterase type 5 is not upregulated by tadalafil in cultures of human penile smooth-muscle cells and in penile tissue from treated rats. Int J Impot Res. 2006;18(2):179–86. doi: https://doi.org/10.1038/sj.ijir.3901395
15. Burnett AL, Lowenstein CJ, Bredt DS, Chang TSK, Snyder SH. Nitric oxide: a physiologic mediator of penile erection. Science. 1992;257(5068):401–3. doi: https://doi.org/10.1126/science.1378650
16. Burnett AL, Tillman SL, Chang TS, Epstein JI, Lowenstein CJ, Bredt DS, Snyder SH, Walsh PC. Immunohistochemical localization of nitric oxide synthase in the autonomic innervation of the human penis. J Urol. 1993 Jul;150(1):73-6. doi: 10.1016/s0022-5347(17)35401-0. PMID: 7685426.
17. Toda N, Ayajiki K, Okamura T. Nitric oxide and penile erectile function. Pharmacol Ther. 2005;106(2):233–66. doi: https://doi.org/10.1016/j.pharmthera.2004.11.011
18. Wang TD, Lee CK, Chia YC, Tsoi K, Buranakitjaroen P, Chen CH, et al. Hypertension and erectile dysfunction: the role of endovascular therapy in Asia. J Clin Hypertens (Greenwich). 2021;23(3):481–8. doi: https://doi.org/10.1111/jch.14123
19. Ferrini MG, Kovanecz I, Sanchez S, Umeh C, Rajfer J, Gonzalez-Cadavid NF. Fibrosis and loss of smooth muscle in the corpora cavernosa precede corporal veno-occlusive dysfunction induced by experimental cavernosal nerve damage in the rat. J Sex Med. 2009;6(2):415–28. doi: https://doi.org/10.1111/j.1743-6109.2008.01105.x
20. Buvat J, Montorsi F, Maggi M, Porst H, Kaipia A, Colson MH, et al. Hypogonadal men nonresponders to the PDE5 inhibitor tadalafil benefit from normalization of testosterone levels with a 1% hydroalcoholic testosterone gel in the treatment of erectile dysfunction: TADTEST study. J Sex Med. 2011;8(1):284–93. doi: https://doi.org/10.1111/j.1743-6109.2010.01956.x
21. Spitzer M, Basaria S, Travison TG, Davda MN, Paley A, Cohen B, et al. Effect of testosterone replacement on response to sildenafil citrate in men with erectile dysfunction: a parallel, randomized trial. Ann Intern Med. 2012;157(10):681–91. doi: https://doi.org/10.7326/0003-4819-157-10-201211200-00004
22. Goh HJ, Kim K, Kim K, et al. Efficacy of phosphodiesterase type 5 inhibitors in patients with erectile dysfunction after nerve-sparing radical prostatectomy: a systematic review and meta-analysis. Transl Androl Urol. 2022;11(2):124–138. doi: https://doi.org/10.21037/tau-21-881
23. Clavell-Hernandez J, Ermeç B, Kadıoğlu A, Wang R. Perplexity of penile rehabilitation following radical prostatectomy. Turk J Urol. 2019 Jan 22;45(2):77-82. doi: 10.5152/tud.2019.18488. PMID: 30875285; PMCID: PMC6368034.
24. Romero Otero J, García Gómez B, Medina Polo J, Jiménez Alcaide E, García Cruz E, Sallent Font A, Rodríguez Antolín A. Evaluation of current errors within the administration of phosphodiesterase-5 inhibitors after more than 10 years of use. Urology. 2014 Jun;83(6):1334-8. doi: 10.1016/j.urology.2014.02.016. Epub 2014 Apr 16. PMID: 24745797.
25. Nichols DJ, Muirhead GJ, Harness JA. Pharmacokinetics of sildenafil after single oral doses in healthy male subjects: absolute bioavailability, food effects and dose proportionality. Br J Clin Pharmacol. 2002;53 Suppl 1:5S–12S. doi: https://doi.org/10.1046/j.0306-5251.2001.00027.x
26. Rajagopalan P, Mazzu A, Xia C, Dawkins R, Sundaresan P. Effect of high-fat breakfast and moderate-fat evening meal on the pharmacokinetics of vardenafil, an oral phosphodiesterase-5 inhibitor for the treatment of erectile dysfunction. J Clin Pharmacol. 2003;43(3):260–7. doi: https://doi.org/10.1177/0091270002250604
27. US Food and Drug Administration. Viagra (sildenafil citrate) prescribing information. Pharmacokinetics: effect of a high-fat meal. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/20895s039s042lbl.pdf (дата доступа: 2.09.2026).
28. US Food and Drug Administration. Levitra (vardenafil hydrochloride) prescribing information. Pharmacokinetics: food-effect studies. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/021400s017lbl.pdf (дата доступа: 2.09.2026).
29. US Food and Drug Administration. Stendra (avanafil) prescribing information. Pharmacokinetics: effect of a high-fat meal. URL: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2022/202276s020lbl.pdf (дата доступа: 2.09.2026).
30. Forgue ST, Patterson BE, Bedding AW, Payne CD, Phillips DL, Wrishko RE, et al. Tadalafil pharmacokinetics in healthy subjects. Br J Clin Pharmacol. 2006;61(3):280–8. doi: https://doi.org/10.1111/j.1365-2125.2005.02553.x
31. Kloner RA, Burnett AL, Miner M, Nehra A, Carson CC, Jackson G, et al. Princeton IV consensus guidelines: PDE5 inhibitors and cardiac health. J Sex Med. 2024;21(2):90–116. doi: https://doi.org/10.1093/jsxmed/qdad163
32. Carneiro F, Wroclawski ML, Nahar B, et al. Standardization of penile hemodynamic evaluation through color duplex-Doppler ultrasound. Rev Assoc Med Bras. 2020;66(9):1180–6. doi: https://doi.org/10.1590/1806-9282.66.9.1180
33. Zou Z, Lin H, Zhang Y, Wang R. The role of nocturnal penile tumescence and rigidity monitoring in the diagnosis of psychogenic erectile dysfunction: a review. Sex Med Rev. 2019;7(3):442–54. doi: https://doi.org/10.1016/j.sxmr.2018.10.005
34. Hirshkowitz M, Karacan I, Arcasoy MO, Acik G, Williams RL. Reproducibility in monitoring nocturnal penile tumescence and rigidity. J Urol. 1992;148(3):811–4. doi: https://doi.org/10.1016/S0022-5347(17)36730-7
35. Munk NE, Knudsen JS, Comerma-Steffensen S, Simonsen U. Systematic review of oral combination therapy for erectile dysfunction when phosphodiesterase type 5 inhibitor monotherapy fails. Sex Med Rev. 2019;7(3):430–41. doi: https://doi.org/10.1016/j.sxmr.2018.11.007
36. Rosano GMC, Aversa A, Vitale C, Fabbri A, Fini M, Spera G. Chronic treatment with tadalafil improves endothelial function in men with increased cardiovascular risk. Eur Urol. 2005;47(2):214–20. doi: https://doi.org/10.1016/j.eururo.2004.10.002
37. Mykoniatis I, Pyrgidis N, Sokolakis I, Ouranidis A, Sountoulides P, Haidich AB, van Renterghem K, Hatzichristodoulou G, Hatzichristou D. Assessment of Combination Therapies vs Monotherapy for Erectile Dysfunction: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Netw Open. 2021 Feb 1;4(2):e2036337. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2020.36337. PMID: 33599772; PMCID: PMC7893498.
38. Hatanaka K, Ito K, Shindo T, Kagaya Y, Ogata T, Eguchi K, et al. Molecular mechanisms of the angiogenic effects of low-energy shock wave therapy: roles of mechanotransduction. Am J Physiol Cell Physiol. 2016;311(3):C378–85. doi: https://doi.org/10.1152/ajpcell.00152.2016
39. de Oliveira PS, Ziegelmann MJ. Low-intensity shock wave therapy for the treatment of vasculogenic erectile dysfunction: a narrative review of technical considerations and treatment outcomes. Transl Androl Urol. 2021;10(6):2617–28. doi: https://doi.org/10.21037/tau-20-1286
40. Holfeld J, Tepeköylü C, Reissig C, Lobenwein D, Scheller B, Kirchmair E, et al. Toll-like receptor 3 signalling mediates angiogenic response upon shock wave treatment of ischaemic muscle. Cardiovasc Res. 2016;109(2):331–43. doi: https://doi.org/10.1093/cvr/cvv272
41. Qin F, Wang S, Li J, Wu C, Yuan J. The early use of vacuum therapy for penile rehabilitation after radical prostatectomy: systematic review and meta-analysis. Am J Mens Health. 2018;12(6):2136–43. doi: https://doi.org/10.1177/1557988318797409
42. Ziegelmann MJ, Savage J, Toussi A, Alom M, Yang D, Kohler T, et al. Outcomes of a novel penile traction device in men with Peyronie’s disease: a randomized, single-blind, controlled trial. J Urol. 2019;202(3):599–610. doi: https://doi.org/10.1097/JU.0000000000000245
43. Garrido-Abad P, Sinues-Ojas B, Martinez-Blazquez L, Conde-Caturla P, Fernandez-Arjona M. Combination therapy with topical alprostadil and phosphodiesterase-5 inhibitors after failure of oral therapy in patients with erectile dysfunction: a prospective, two-arm, open-label, non-randomized study. Int J Impot Res. 2022;34(2):164–71. doi: https://doi.org/10.1038/s41443-020-00400-9
44. Domes T, Najafabadi BT, Roberts M, Campbell J, Flannigan R, Bach P, et al. Canadian Urological Association guideline: erectile dysfunction. Can Urol Assoc J. 2021;15(10):310–22. doi: https://doi.org/10.5489/cuaj.7572
45. El-Shaer W, Ghanem H, Diab T, AbdelRahman IFS. Intra-cavernous injection of BOTOX® 50 and 100 units for treatment of vasculogenic erectile dysfunction: randomized controlled trial. Andrology. 2021;9(4):1166–75. doi: https://doi.org/10.1111/andr.13010
46. Abdelrahman IFS, Ghanem H, El-Shaer W, et al. Safety and efficacy of botulinum neurotoxin in the treatment of erectile dysfunction refractory to phosphodiesterase inhibitors: results of a randomized controlled trial. Andrology.2022;10(2):254–61. doi: https://doi.org/10.1111/andr.13104
47. Masterson TA, Molina M, Ledesma B, Zucker I, Saltzman R, Ibrahim E, et al. Platelet-rich plasma for the treatment of erectile dysfunction: a prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial. J Urol. 2023;210(1):154–61. doi: https://doi.org/10.1097/JU.0000000000003481
48. Fazekas D, Campbell K, Ledesma B, Masterson T. Platelet-rich plasma for erectile dysfunction: a review of the current research landscape. Sex Med Rev. 2024;12(1):56–67. doi: https://doi.org/10.1093/sxmrev/qead032
49. Medina-Polo J, García-Gómez B, Alonso-Isa M, Romero-Otero J. Clinical guidelines on erectile dysfunction surgery: penile prosthesis implantation and penile vascular surgery. Actas Urol Esp. 2020;44(5):318–26. doi: https://doi.org/10.1016/j.acuro.2020.01.007
50. Levine LA, Becher E, Bella A, Brant W, Kohler T, Martinez-Salamanca JI, et al. Penile prosthesis surgery: current recommendations from the International Consultation on Sexual Medicine. J Sex Med. 2016;13(4):489–518. doi: https://doi.org/10.1016/j.jsxm.2016.01.017
51. Miller LE, Khera M, Bhattacharyya SK, Patel M, Nair R. Long-term survival rates of inflatable penile prostheses: systematic review and meta-analysis. Urology. 2022;166:6–10. doi: https://doi.org/10.1016/j.urology.2022.03.049
52. Rosen RC, Cappelleri JC, Smith MD, Lipsky J, Peña BM. Development and evaluation of an abridged, 5-item version of the International Index of Erectile Function (IIEF-5) as a diagnostic tool for erectile dysfunction. Int J Impot Res. 1999;11(6):319–326. doi: https://doi.org/10.1038/sj.ijir.3900472.
53. Динамико Лонг (тадалафил). Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата ЛП-003558. Teva Pharmaceutical Industries Ltd. URL: https://www.teva.ru/globalassets/russia-files---global/files/instructions/Dynamico_LONG_PIL_31.07.2023.pdf (дата доступа: 2.09.2026).

DYNL-RU-00378