C.М. Пакус
Уролог, онколог, заведующий отделением онкоурологии №1, МБУЗ КДЦ «Здоровье», Ростов-на-Дону
На онкомитинге «Ноябрьские тезисы. Рак предстательной железы» уролог, онколог, заведующий отделением онкоурологии №1, МБУЗ КДЦ «Здоровье» (Ростов-на-Дону) Сергей Михайлович Пакус выступил с детальным докладом о предпочтительных методах лечения у пациентов с раком предстательной железы разных степеней риска.
В начале Сергей Михайлович напомнил о классификации групп риска локализованного и местнораспространенного рака предстательной железы, предлагаемой Европейской ассоциацией урологов (ЕАУ):
Активное наблюдение или активный мониторинг?
Основная проблема диагностики РПЖ в настоящее время – гипердиагностика клинически незначимого РПЖ и пропуск клинически значимого. Гипердиагностика рака предстательной железы может приводить к избыточному лечению, следовательно, во многих случаях необходимо активное наблюдение.
Его главная цель — избежать ненужного лечения пациентов с клинически локализованным РПЖ, которым не требуется раннее вмешательство, но, в то же время, своевременно провести радикальное лечение в том случае, если оно становится необходимым. В этом случае пациент остается под пристальным наблюдением в рамках структурированной программы с регулярным обследованием, включая уровень ПСА, клиническую оценку, МРТ и повторную биопсию. Радикальное лечение проводится при достижении заранее установленных критериев прогрессирования.
Не вызывает сомнения тот факт, что при активном наблюдении можно получить очень высокие отдаленные показатели общей и канцерспецифической выживаемости. Более чем у одной трети пациентов во время наблюдения изменяется классификация РПЖ, и части из них требуется радикальное лечение из-за повышения стадии, степени злокачественности, прогрессирования или личных предпочтений.
Широко обсуждается исследование ProtecT, которое фактически относится не к активному наблюдению, а, скорее, к активному мониторингу, поскольку представляет собой «облегченную» стратегию с менее строгими критериями наблюдения, визуализации и повторного выполнения биопсии. В исследование было включено 1643 пациента, рандомизированных в группу лечения (РПЭ и ДЛТ) и активного наблюдения.
В группе наблюдения при повышении уровня ПСА более чем на 50% в течение 12 месяцев проводилась повторная биопсия. У 56% пациентов был РПЖ низкого риска: уровень ПСА меньше 10 нг/мл в 90%, группа ISUP 1–77%; группа ISUP 2–3 — 20%, а стадия Т1с — 76% случаев. У большинства из остальных пациентов был РПЖ промежуточного риска.
Через 10 лет в группах активного лечения и наблюдения отмечались сопоставимые канцерспецифическая и общая выживаемость (99 и 98,8% соответственно), но отличались показатели отдаленных метастазов (6% в группе наблюдения и 2,6% в группе лечения). Таким образом, по результатам исследования можно сделать вывод о том, что активный мониторинг в течение 10 лет не уступает лечению, но при этом чаще развивается прогрессирование, и в два раза повышается риск развития метастазов.
Важно отметить, что активный мониторинг отличается от современных протоколов активного наблюдения, поскольку пациентам определяли точный уровень ПСА, а мпМРТ не выполнялась ни исходно, ни при последующем наблюдении. Кроме того, протокол не подразумевал периодическое выполнение контрольной биопсии ПЖ. Следует подчеркнуть, что примерно у 40% рандомизированных пациентов был РПЖ промежуточного риска.
К настоящему времени не получено результатов наблюдения более чем в течение 10 лет, и активное наблюдение, возможно, безопаснее, в том числе у более молодых пациентов, в зависимости от критериев отбора, наблюдения, методов визуализации, повторной биопсии и критериев изменения классификации.
Перед выбором активного лечения при РПЖ низкого риска необходимо оценивать ожидаемую продолжительность жизни, и, если она составляет не более 10 лет, активный мониторинг и выжидательная тактика представляются очень хорошими вариантами.
Необходимо отметить, что в 2022 году Bryant и соавторы провели дополнительный анализ когорты исследований ProtecT, стратифицировав пациентов по исходному риску прогрессирования на основании клинической стадии, степени злокачественности и уровня ПСА. Кроме того, изучены клинико-морфологические данные пациентов, которым выполнена радикальная простатэктомия (РПЭ). Целью была проверка гипотезы, что клинико-морфологические характеристики пациентов с прогрессированием отличаются, чтобы выявить прогностические маркеры.
Установлено что проводимое лечение, возраст 65–69 лет или 50–64 года, ПСА, индекс Глисона при биопсии, стадия сТ, группа риска, число положительных биоптатов, максимальная длина опухоли (медиана 5,0 и 3,0 мм), суммарная длина опухоли (медиана 8,0 и 4,0 мм) и наличие периневральной инвазии были связаны с риском прогрессирования.
Рандомизированное клиническое исследование (РКИ) SPCG-4 сравнивало выжидательную тактику (ВТ) и радикальную простатэктомию (РПЭ) до введения скрининга ПСА. Согласно результатам, РПЭ превосходит ВТ по канцерспецифической, общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования (ВБП) при медиане наблюдения 23,6 года (от 3 недель до 28 лет).
При проведении РКИ PIVOT был рандомизорован 731 пациент, в 50% случаев это были непальпируемые опухоли, проведено аналогичное сравнение в ранний период скрининга ПСА. В отличие от исследования SPCG-4, в нем не выявлено различий между группами РПЭ и ВТ. Кумулятивная частота смерти по всем причинам заболевания для РПЭ и наблюдения — 68 и 73% соответственно.
При эксплоративном анализе показано пограничное преимущество для РПЭ при РПЖ промежуточного риска, но не при РПЖ низкого и высокого риска. Кроме того, в течение первых лет не выявлено изменений качества жизни.
Одним из критикуемых фактов исследования PIVOT является относительно высокий показатель общей смертности в группе ВТ по сравнению с современными исследованиями.
Критерии отбора для активного наблюдения на сегодня ограничены отсутствием проспективных РКИ. В настоящее время при обсуждении активного наблюдения стоит учитывать, что мы живем в эпоху исследования DETECTIVE, которое было опубликовано в 2019 году. Это наиболее современное исследование, посвященное критериям отбора, наблюдения и перехода от выжидательной тактики к активной. Критерии отбора для активного наблюдения на сегодняшний день ограничены отсутствием проспективных клинических исследований, вследствие этого рабочая группа DETECTIVE провела международное объединенное исследование для разработки консенсуса по отсроченному радикальному лечению рака предстательной железы с охватом всех доменов активного наблюдения.
Самые частые критерии отбора на сегодняшний день должны включать группу ISUP 1, клиническую стадию Т1с либо Т2а, уровень ПСА менее 10 нг/мл и плотность ПСА менее 0,15. Однако данный показатель остается на сегодняшний день противоречивым.
Не достигнуто соглашение по максимальному числу положительных биоптатов или проценту поражения столбика, хотя признается, что при большом размере очагов на мпМРТ не следует включать пациентов в протокол активного наблюдения. Также предложено исключать пациентов, имеющих один из следующих критериев: преобладание внутрипротоковой карциномы, саркоматоидной карциомы, мелкоклеточной карциомы, экстрапростатическое прорастание или лимфососудистая инвазия на биопсии, а также периневральная инвазия.
Пациентам, которым проводится активное наблюдение по результатам систематической биопсии или не выполнялась МРТ, обязательно требуется повторная биопсия в течение первого года либо полугода наблюдения, при этом МРТ позволяет улучшить диагностику агрессивных опухолей. При подтверждающей биопсии забор биоптатов из подозрительных очагов по данным МРТ в дополнение к систематической биопсии повышает вероятность выявления рака предстательной железы. В недавнем метаанализе оценивали пропорцию пациентов, включенных в протоколы активного наблюдения по результатам систематической биопсии, у которых в последующем была повышена стадия после контрольной систематической биопсии (20%) и прицельной МРТ Fusion BC (18%). У десяти больных стадия была получена по результатам обеих методик. Таким образом, комбинация двух методов выглядит наилучшим способом отбора пациентов для продолжения активного наблюдения либо выбора активной тактики лечения после контрольной биопсии.
Необходимо отметить, что в 2016 году разработаны критерии PRECISE для стандартизации оценки и прогрессирования опухоли по данным МРТ. Прогрессирование по МРТ, согласно данным критериям, является сильным прогностическим фактором увеличения группы ISUP. В двух независимых метаанализах оценивали роль критериев прогрессирования по МРТ в прогнозировании изменений гистологической стадии. В обоих обзорах объединенная частота изменения гистологической стадии составила 27%. Если показанием к биопсии было только изменение результатов МРТ, можно избежать примерно 2/3 биопсий ценой пропуска 40% пациентов с гистологическим прогрессированием.
Учитывая эти данные, было запущено исследование ASIST. Больных, которым проводилось активное наблюдение и планировалась контрольная биопсия, рандомизировали в группу 12-точечной систематической биопсии или прицельной биопсии в комбинации с систематической. Согласно результатам через два года наблюдения, проведение МРТ перед контрольной биопсией предстательной железы позволяет уменьшить пропорцию пациентов, переходящих на активное лечение, и больных с прогрессированием рака предстательной железы до группы ISUP более 2.
Согласно консенсусу, достигнутому на согласительной конференции DETECTIVE, если активное наблюдение проводится после комбинированной систематической прицельной биопсии, контрольная биопсия не показана.
Пациентам проводится активное наблюдение до тех пор, пока они согласны с протоколом, их ожидаемая продолжительность жизни составляет более 10 лет, и не меняются характеристики рака предстательной железы. В этом случае пациенты могут оставаться на активном наблюдении.
Повышение уровня ПСА, особенно время удвоения ПСА менее трех лет, является менее важным показателем для изменения тактики, учитывая его слабую связь с прогрессированием.
На конференции DETECTIVE достигнуто соглашение, что при изменении уровня ПСА показаны повторная мпМРТ и биопсия. Также достигнут консенсус, что в случае изменения результатов мпМРТ перед решением вопроса об активном лечении необходимо выполнить контрольную биопсию. Не достигнуто соглашение об изменениях патоморфологических характеристик, при которых необходимо переходить к активному лечению.
Также с увеличением числа пациентов РПЖ промежуточного риска группы благоприятного прогноза, которым проводится активное наблюдение, выглядит нелогичным увеличение группы ISUP до 2 на прицельной биопсии как единственное показание к активному лечению. То есть у этих пациентов должны быть еще дополнительные критерии для перехода к активному лечению, такие как стабильный рост ПСА либо изменение на мпМРТ. Также не удалось достигнуть соглашения по морфологическим критериям, которые являются показанием к активному лечению.
Тем не менее на основании результатов систематического обзора, включающего 271 протокол с переходом к активному лечению, у пациентов с исходным раком предстательной железы группы ISUP 2 низкого объема при большем числе положительных биоптатов и/или увеличении протяженности опухолей в биоптате на повторной биопсии, выполненной без учета результатов МРТ, показано активное лечение.
Возникает вопрос о том, какие есть альтернативы активному наблюдению пациентов с раком предстательной железы низкого риска. На сегодня в литературе не представлено убедительных данных по сравнению современных протоколов активного наблюдения РПЭ и дистанционной лучевой терапии у больных раком предстательной железы низкого риска. Как следствие, хотя активное наблюдение должно быть основной стратегией ведения пациентов с раком предстательной железы низкого риска и ожидаемой продолжительностью жизни более 10 лет, целесообразно рассматривать РПЭ и ДЛТ в качестве активного лечения.
В протоколы активного наблюдения включены систематические биопсии, но количество и интервалы варьируются, и в настоящее время отсутствует общепринятый стандарт. Тактика активного наблюдения показана пациентам с РПЖ низкого риска. Если перед первичной биопсией не выполнялась мпМРТ, ее необходимо выполнить перед контрольной биопсией, при этом контрольная биопсия должна включать систематическую и прицельную биопсию.
В данной категории пациентов мы можем также избрать активное наблюдение. По результатам исследования ProtekT, у 22% пациентов, рандомизированных в группу активного мониторинга, был РПЖ группы ISUP1, а у 10% больных уровень ПСА составлял менее 10 нг/мл. По мнению Канадской согласительной группы, активное наблюдение допустимо проводить при РПЖ группы ISUP2 небольшого объема (менее 10% паттерна Глисона 4). Эти рекомендации также приняты Американским обществом клинической онкологии (ASCO) и поддержаны на согласительной конференции DETECTIVE для пациентов с уровнем ПСА 10 нг/мл и небольшим количеством положительных биоптатов.
Согласно консенсусу DETECTIVE, пациентам с РПЖ группы ISUP2 благоприятного прогноза (уровень ПСА 10 нг/мл, клиническая стадия сТ2а и небольшое число положительных биоптатов) также можно предлагать отсроченное лечение.
Другим положением DETECTIVE стало то, что больных РПЖ группы ISUP3 нельзя включать в протокол активного наблюдения. Уровень ПСА до 20 нг/мл может быть приемлемым порогом, особенно при низкой плотности ПСА.
Включение мпМРТ и прицельной биопсии позволит улучшить точность стадирования. Следует проявлять осторожность при выборе данной стратегии, особенно при высокой ожидаемой продолжительности жизни.
В группе промежуточного риска пациентов необходимо информировать о результатах нескольких исследований, где сравнивались РПЭ и выжидательная тактика. В исследовании SPCG-4 через 18 лет обнаружено снижение смертности по всем причинам заболевания, смертности от РПЖ и частоты отдаленных метастазов при РПЖ промежуточного риска.
В исследовании PIVOT при заранее спланированном анализе подгрупп мужчин с раком предстательной железы промежуточного риска показано, что РПЭ снижает десятилетнюю смертность также по всем причинам заболевания.
В метаанализе, основанном на результатах исследований SPCG-4, PIVOT и ProtecT, показано преимущество РПЭ перед наблюдением со статистически значимым снижением риска смерти на 9%, а прогрессирования заболевания — на впечатляющие 43%.
Риск поражения лимфатических узлов при раке предстательной железы составляет, максимум, 20%. При РПЖ промежуточного риска всегда рекомендуется проводить расширенную тазовую лимфаденэктомию, если риск развития стадии pN превышает 5%.
У пациентов без противопоказаний к гормональной терапии можно проводить лучевую терапию с модулированной интенсивностью в комбинации с коротким курсом гормонотерапии. Пациентам с противопоказаниями к гормонотерапии или отказывающимся от нее рекомендуется проводить лучевую терапию с эскалацией дозы.
Низкодозная брахитерапия может рекомендоваться пациентам с РПЖ промежуточного риска с благоприятным прогнозом и хорошей функцией мочеиспускания при условии, что они соответствуют другим критериям. Высокодозная брахитерапия показана отдельным больным раком предстательной железы промежуточного риска, и их следует информировать о том, что результаты, подтверждающие ее эффективность, получены в небольших исследованиях, проведенных в экспертных центрах, и не могут быть рекомендованы в качестве стандарта.
При раке предстательной железы промежуточного риска подгруппы благоприятного прогноза можно предложить тримодальную терапию: лучевую терапию в комбинации с бустом брахитерапией и краткосрочной гормональной терапией.
Пациентов данной категории необходимо информировать о том, что у них повышен риск развития биохимического рецидива, а также о необходимости проведения адъювантной терапии, риске прогрессирования метастазов и смерти от рака предстательной железы. Не все пациенты группы высокого риска имеют одинаково плохой прогноз после РПЭ. При этом при отсутствии радикального лечения показатели десяти- и пятнадцатилетней смертности от рака предстательной железы составляют от 28,8 до 35,5%.
К настоящему времени не достигнут консенсус по оптимальному лечению данной группы больных.
При условии, что опухоль не фиксирована к стенке таза, и нет инвазии в сфинктер уретры, РПЭ является обоснованным методом лечения пациентов с раком предстательной железы высокого риска, однако во всех случаях необходимо выполнять расширенную тазовую лимфаденэктомию (ТЛАЭ). То есть применение номограмм в данной категории пациентов не является целесообразным.
Перед РПЭ пациентов следует предупреждать, что она может быть частью мультимодального лечения. Неоадъювантное лечение с проведением гормональной терапии или с новыми ингибиторами андрогенов или доцетаксела не показано.
Рекомендуется комбинированное лечение, в литературе отсутствуют убедительные данные о необходимости профилактического облучения тазовых лимфоузлов при отсутствии их поражения.
В настоящее время отсутствуют данные по другим методам лечения рака предстательной железы высокого риска. В исследовании EORTC 30891 изучали применение гормональной терапии в режиме монотерапии, при этом выявлено, что ранняя гормональная терапия эффективна только у пациентов со временем удвоения ПСА больше 12 месяцев и уровнем ПСА более 50 нг/мг либо наличием низкодифференцированного рака предстательной железы по данным гистологии.
Как отметил в заключение Сергей Михайлович, чтобы выбрать оптимальный метод лечения РПЖ, после определения группы риска, оценки соматического статуса пациента и возможной продолжительности жизни необходимо выбирать оптимальные методы лечения с доказанными эффективностью и низким профилем осложнений.
Материал подготовила Болдырева Ю.Г.
Комментарии