Цель

Уротелиальный рак верхних мочевыводящих путей (чашечно-лоханочные полости и мочеточник) является относительно редким опухолевым заболеванием. Хотя диагностика и лечение этой разновидности опухолей значительно улучшились, точная стратификации по степени риска остается проблемой. Для определения предполагаемых онкогенов вовлечённых в прогрессию уротелиального рака верхних мочевыводящих путей мы провели экспериментальное исследование хромосомы 19q13 с применением биоинформатических подходов.

Материалы и методы

Мы исследовали влияние EMP3 на рост раковых клеток, миграции и адгезии в экспериментах с трансфекцией и миРНК in vitro. Взаимодействие интегринов или ErbB2 с EMP3 исследовали с помощью полимеразной цепной реакции с обратной транскриптазой и иммуноблоттинга. Возможную вовлеченность и влияние эпигенетических модификаций EMP3 in vitro и in vivo анализировали с помощью метил-специфической полимеразной цепной реакции. Для подтверждения клинической значимости мы измерили экспрессию EMP3 на мРНК и белковом уровнях в когорте 77 пациентов с уротелиальным раком верхних мочевыводящих путей и сравнили его прогностическую значимость с прогностической значимостью ErbB2.

Результаты

Мы отметили функциональное взаимодействие между ErbB2 и EMP3 in vitro. Повышенная экспрессия EMP3 способствовала пролиферации и миграции раковых клеток, но подавляла адгезию клеток in vitro. EMP3 активировал ErbB2-PI3K-AKT путь для увеличения роста клеток in vitro. Оценки выживаемости Каплана-Мейера в клинической когорте показали, что у пациентов с уротелиальным раком верхних мочевыводящих путей ко-экспрессия ErbB2 и EMP3 была самым важным фактором выживаемости без прогрессирования и без метастазов (логранковый критерий р=0,018 и 0,04, соответственно).

Выводы

EMP3 является важным прогностическим маркером при отбора пациентов с уротелиальным раком верхних мочевыводящих путей для более интенсивного лечения. EMP3 является новым кандидатом (со-мишенью) при разработке ErbB2-таргетной терапии рака.

Ключевые слова: мочевой пузырь, уротелий, карцинома, EMP3 белок, человек, прогноз.

Potential Significance of EMP3 in Patients with Upper Urinary Tract Urothelial Carcinoma: Crosstalk with ErbB2-PI3K-Akt Pathway