Карпов Е.И.
К.м.н., ГБУ РО «Городская клиническая поликлиника № 6»,
медицинский центр «Гармония», Рязань, Россия
Использование антибиотиков в лечении инфекции мочевых путей (ИМП) не вызывает сомнений. Но их широкое использование порождает ряд проблем: не устраняются рецидивы ИМП, нарушается микрофлора кишечника и влагалища, формируется антибиотикорезистентность, которая представляет собой серьезную угрозу для здоровья пациентов [1–6].
В Рекомендациях EAU (2024) предложен следующий порядок профилактики инфекций мочевых путей: исключить факторы риска, проводить неантибактериальные мероприятия и антибактериальную профилактику [7, 8]. Таким образом, неантибактериальная профилактика имеет некоторый приоритет перед применением антибиотиков.
EAU предлагает следующие методы неантибактериальной профилактики инфекции мочевых путей: увеличение питьевого режима, заместительная терапия топическими эстрогенами, местное применение лубрикантов с гиалуроновой кислотой, иммуноактивных препаратов (ОМ-89) и пробиотиков (штаммы лактобактерий), использование препаратов клюквы и D-маннозы, метенамина гиппурата и внутрипузырных инстилляций гликозаминогликанов [1]. В то же время среди предложенных неантибактериальных методов профилактики нет одного, который смог бы полностью решить проблему рецидивов ИМП.
Древние говорили: «Gutta cavat lapidem, non vi, sed saepe cadendo» «вода точит камень не силой, а частотой падения». В настоящее время отчетливо прослеживается тенденция в применении комбинаций нескольких неантибактериальных методов и поиск новых подходов для профилактики ИМП. Главными преимуществами неантибактериальных методов профилактики ИМП являются экологическая безопасность, избегание риска развития антибиотикорезистентности.
Среди наиболее часто предлагаемых натуральных альтернатив – ежедневный прием клюквы и/или D-маннозы [9].
Клюква – это вечнозеленый кустарник, относящийся к семейству Вересковых, который растет в основном в болотистых местностях Северного полушария. В европейской части России цветет в мае-июне. В сборе ягод выделяют три этапа. Первый этап – осенью, до наступления морозов. Клюква осеннего сбора наиболее полезна. Ее собирают недозрелой, а дозревание проходит уже позже, на хранении. Второй этап сбора – с наступлением заморозков. Когда ягоды немного подмерзают, они становятся менее кислыми. Третий этап сбора клюквы – после таяния снега, в это время ягода наиболее сладкая, но в ней частично разрушаются витамины и распадаются органические кислоты. Клюква долго хранится в стеклянной банке, залитая обычной холодной водой. Ягоды всех видов клюквы съедобны.
Химический состав клюквы представлен различными классами органических соединений: органические кислоты, гликозиды, тритерпеноиды, фенолы, полициклические флавоноиды, витамины и др. [10–20].
Состав и количество химических соединений находятся в зависимости от времени сбора ягоды [10].
Лимонная кислота является основным представителем органических кислот в клюкве: наибольшее содержание отмечается в ранние сроки сбора ягод (первая декада августа) и достигает 4,5 г на 100 г ягод, затем, в конце сентября, оно уменьшается до 1,8–2,6 г [10–12, 14]. Содержание других кислот (щавелевой, уксусной, пировиноградной, салициловой, глиоксиоловой, γ-окси-α-кетомасляной и α-кетоглутаровой) в несколько раз меньше лимонной [8, 10–12].
Также в клюкве содержится бензойная кислота, обладающая антисептическими свойствами и предохраняющая ягоды от плесени.
Арбутин (гидрохинон-D- глюкопиранозид) – содержание арбутина максимально в зеленых ягодах (1100–1610 мг %), а в спелых ягодах уменьшается в 3–4 раза, до 290–380 мг % [12]. В организме арбутин расщепляется на глюкозу и гидрохинон, который обладает бактерицидными свойствами [21, 22].
Группа тритерпеновых соединений клюквы представлена урсоловой и олеаноловой кислотами в свободных формах [26]. У этих соединений обнаружены противоопухолевые свойства [23-30]. Кислоты находятся в основном в кожуре ягод, при этом содержание урсоловой кислоты составляет 100–150 мг %, а олеаноловой – 29-40 мг % свежего сырья. В соке и мякоти тритерпеновых кислот практически не содержится [10–12].
Группа включает в себя антоцианины, лейкоантоцианы, катехины, флавонолы и фенольные кислоты, которые находятся в связанном состоянии (в виде эфиров или гликозидов). Представители группы обладают выраженными антиоксидантными свойствами.
Флавоноиды – группа органических соединений с противовоспалительными, противоопухолевыми, иммуномодулирующими, антимикробными [31, 32] и антиоксидантными свойствами [33].
Флавоноиды клюквы подразделяются на антоцианины и флавонолы. В клюкве крупноплодной обнаружено 13 антоцианинов, 16 флавонолов, 26 фенолокислот и их бензоатов [34].
Своим ярко-красным цветом клюква обязана четырем основным пигментам группы антоцианинов: цианидин-3-галактозида (2), пеонидин-3-галактозида (3), цианидин-3-арабинозида (4), пеонидин-3-арабинозида (5). Находятся они преимущественно в кожуре, где их примерно в 7–10 раз больше, чем в мякоти. По мере созревания ягод содержание в них антоцианинов достигает максимума в конце августа и затем постепенно снижается [35].
Проантоцианидины – класс растительных полифенольных соединений. В отличие от широко распространенных для ягод и фруктов проантоцианидинов В-типа, клюква богата редкими проантоцианидинами А-типа (ПАЦ) [36]. Именно эти соединения являются основным действующим веществом при лечении бактериальных инфекций [37].
Среди витаминов, содержащихся в клюкве, в наибольшем количестве представлена аскорбиновая кислота (витамин С) (содержится от 10,0 до 76,8 мг Общая урология 20 на 100 г свежих ягод клюквы) [8, 11, 12, 38, 39]. Максимальное количество витамина С наблюдается в начале созревания, далее оно снижается [8, 10, 12]. После замораживания содержание аскорбиновой кислоты в ягодах снижается до 1,6–16,7 мг % [10], поэтому клюква, собранная после таяния снега, самая сладкая.
Другие витамины, обнаруженные в клюкве: тиамин (витамин В1), рибофлавин (В2), пиридоксин (В6), фолиевая кислота (В9), никотиновая кислота (витамин РР), каротин (провитамин А), витамин К1 (филохинон). В клюкве крупноплодной был обнаружен токоферол (витамин Е), который отсутствует в клюкве болотной [10–12].
Основным механизмом протективного действия клюквы является способность протоцианидов (ПАЦ) дозозависимо ингибировать адгезию патогенов на различных поверхностях за счет связывания и блокады бактериальных фимбрий I и Р типов [40, 41]. ПАЦ угнетают продукцию биопленок на поверхности уротелия (так называемых биофильмов). Биофильмы, продуцируемые патогенами полости рта и уропатогенными штаммами E. сoli, по-видимому, чувствительны к ПАЦ, в то время как биофильмы, продуцируемые P. mirabilis, – нет [41]. При этом из всех ПАЦ клюквы наиболее выраженной антиадгезивной активностью обладает тримерный А-тип ПАЦ [42, 43].
Согласно данным EAU (2024) опубликовано шесть метаанализов и ряд систематических обзоров, включающих 82 исследования [44–50]. В кокрейновском обзоре и метаанализе показано, что по сравнению с плацебо, водой или отсутствием лечения, препараты клюквы не снижают риск развития симптоматических ИМП в целом и у женщин с рецидивирующими ИМП [45]. Тем не менее в пяти последующих метаанализах авторы пришли к выводу, что в определенных группах пациентов препараты клюквы могут оказывать защитное влияние [44–50]. Различия в результатах метаанализов связаны с клиническими и методологическими различиями во включенных исследованиях [51]. В РКИ, включавшем 145 женщин, рандомизированных в группу экстракта клюквы проантоцианидина в высокой и низкой дозе, не выявлено различий в числе эпизодов симптоматических ИМП между группами [52]. Хотя эффективность препаратов клюквы остается противоречивой, достигнут консенсус рабочей группы о том, что врачи могут рекомендовать их для профилактики рецидивирующих ИМП у женщин, которые проинформированы о слабой доказательной базе, учитывая благоприятное соотношение риск/польза. Тем не менее не получено убедительных данных по оптимальной дозировке или длительности терапии.
У человека D-манноза синтезируется из глюкозы или образуется в результате распада эндогенных гликоконъюгатов для синтеза гликопротеинов [53]. Катаболизм D-маннозы происходит посредством гликолиза, затем она используется для получения энергии или включается в гликаны [54, 55]. D-манноза участвует в синтезе гликопротеинов, а именно в гликозилировании определенных белков. Многие клетки имеют рецепторы, специфичные для маннозы, поэтому постоянное содержание маннозы в крови необходимо для эффективного потребления маннозы клетками организма [56]. Физиологический уровень D-маннозы в крови колеблется от 50 до 100 мкМ [57].
D-манноза (C 6 H 12 O 6 ) (манноза) – один из девяти моносахаридов (D-глюкоза, D-галактоза, D-манноза, D-ксилоза, L-фукоза, D-глюкуроновая кислота, N-ацетил-D-глюкозамин, N-ацетил-D-галактозамин и N-ацетилнейраминовая кислота).
В природе D-манноза содержится в различных растениях, фруктах, ягодах. Такие фрукты, как апельсины, яблоки и персики, содержат свободную D-маннозу в относительно небольших количествах. Также маннозу можно найти в форме галактоманнанов (неперевариваемых растительных полисахаридов) в кофейных зернах, пажитнике и гуаровой камеди [56]. Однако биодоступность маннозы для синтеза гликанов в этих пищевых источниках низкая и, вероятно, лишь частично улучшается анаэробными бактериями в толстой кишке [57]. Поэтому пищевая манноза не считается значимым источником D-маннозы для людей. Тем не менее неперевариваемые растительные полисахариды в толстой кишке могут привести к другим преимуществам для здоровья, например за счет производства короткоцепочечных жирных кислот [58].
D-манноза всасывается в кровоток из желудочно-кишечного тракта после приема внутрь, причем скорость всасывания составляет 10% от скорости всасывания глюкозы. Она всасывается в основном путем пассивной диффузии через кишечный барьер, но также были идентифицированы активные транспортные молекулы [59].
D-маннозу можно вводить в диетических добавках в биологически пригодных формах. Исследования показывают, что уровень дозы 0,2 г/кг массы тела, по-видимому, является верхним пределом для ежедневного потребления маннозы при длительном использовании, так как более высокие дозы могут вызвать желудочно-кишечные расстройства (диарея, вздутие живота) [57].
Пиковые значения достигаются примерно через 60–90 мин после приема внутрь и возвращаются к нормальным физиологическим уровням через 6-8 ч, при этом период полувыведения составляет примерно 4 ч [57, 60, 61].
Избыток D-маннозы (20–35% дозы) поступает в мочу из кровообращения в течение 60 мин, где она может блокировать прикрепление патогенной Escherichia coli к уроэпителиальным клеткам [54, 55].
Факторами патогенности бактерий, вызывающих ИМП, являются адгезия, колонизация и возможность выживать в мочевыводящих путях.
Одним из основных патогенных механизмов уропатогенной кишечной палочки (UPEC) является ее присоединение к маннозилированным белковым компонентам, называемым уроплакинами, на эпителии мочевого пузыря [62, 63]. Это связывание происходит через кончик FimH адгезина пилей I типа E. coli. Прикрепление активирует сигнальные каскады, вызывающие перестройку актина, что в конечном итоге приводит к интернализации бактерий в клетки эпителия. Уропатогенная E. coli может распознаваться врожденной иммунной системой внутри клеток и экспортироваться через экзоцитоз обратно в мочевой пузырь, где она подвергается воздействию нейтрофилов и разрушается. Однако некоторые штаммы UPEC могут уклоняться от иммунной системы человека, что способствует образованию внутриклеточных бактериальных сообществ [64, 65]. Это может в будущем привести к более тяжелой инфекции или рецидиву, так как возбудитель остаеться внутри уроэпителиальных клеток.
Таким образом, при инфекции мочевыводящих путей, вызванной патогенными штаммами E. coli, клетки прикрепляются к эпителию мочевого пузыря с помощью пилей, на конце которых находятся молекулы белка-адгезина FimH, который взаимодействует с остатками маннозы на поверхности эпителиальных клеток. Благодаря прикреплению к эпителию клетки бактерии не выводятся из организма с мочой.
D-манноза прикрепляется к пилям (фимбриям) кишечной палочки, тем самым благодаря конкурентному ингибированию препятствует адгезии кишечной палочки к слизистой мочевого пузыря. Этот механизм рассматривается как один из способов предотвращения развития ИМП [66–73].
Интерес к использованию D-маннозы в лечении ИМП возник в 1970-х гг. [74, 75]. О снижении частоты рецидива ИМП на фоне приема D-маннозы в 1979 г. сообщили израильские микробиологи под руководством профессора М. Аронсона [76].
Несколько исследований показали, что связывание адгезина FimH E. сoli с гликопротеинами с высоким содержанием маннозы на поверхности клеток мочевыводящих путей может быть ингибировано природной маннозой или разработанными производными маннозы, называемыми маннозидами [77–80].
Bouckaert J. et al. [77] доказали, что сродство маннозы к адгезину FimH значительно выше по сравнению с другими моносахаридами (фруктозой в 15 раз, глюкозой в 4000 раз). Испытания на животных показали, что свободная D-манноза в моче даже в низких концентрациях (< 20 мкг/мл) может ингибировать бактериальную адгезию к слизистой оболочке мочевыводящих путей свиней [81].
Cusumano et al. [82] показали на мышиной модели хронического цистита, что перорально введенные активные антагонисты адгезина FimH снизили колонизацию UPEC в мочевом пузыре через 6 ч по сравнению с контрольной группой (фосфатный буферный раствор). Концентрация UPEC у мышей, получавших антибиотики, была выше, чем у мышей, подвергавшихся воздействию антагониста адгезина FimH. Это открытие потенциально указывает на более короткое и эффективное время лечения ИМП антагонистом адгезина FimH, чем антибиотиком. Кроме того, исследование показало, что образование внутриклеточных бактериальных сообществ в уроэпителии было предотвращено, что подтверждает профилактический потенциал изучаемого маннозида.
Хотя большая часть исследований была сосредоточена на E. сoli, стоит отметить, что пили типа 1 также обнаружены у других бактерий семейства Enterobacteriaceae, таких как K. pneumoniae. Действительно, in vitro D-манноза продемонстрировала потенциал для ингибирования адгезии клинического изолята K. pneumoniae [83].
Исследования, проведенные на мышах, изучали потенциал антагонистов адгезина FimH с небольшой молекулярной массой, маннозидов, для использования при лечении ИМП [82, 84]. Klein et al. продемонстрировали, что перорально добавленный антагонист FimH снизил количество КОЕ UPEC в моче в 2 раза и в мочевом пузыре животных в 4 раза [84].
Scribano D. et al. [85] продемонстрировали in vitro, что D-манноза не оказывает влияния на метаболизм уропатогенной E. сoli и не мешает активности антибиотиков. Эти результаты подтверждают пригодность D-маннозы для лечения ИМП.
Сродство между адгезином FimH и маннозидами, показанное in vitro и на животных моделях, предположительно предотвратит проникновение бактерий и инфицирование клеток мочевыводящих путей и, таким образом, обеспечит терапевтическую ценность и научное обоснование добавления маннозы в качестве профилактического лечения ИМП у людей.
В настоящее время имеются исследования по применению D-маннозы как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими биологически активными добавками и антимикробными препаратами для лечения острых циститов, рецидивирующих ИМП и профилактики рецидивов.
Domenici L. et al. показали, что D-маннозу можно использовать при острой ИМП (лечение в течение 13 дней), но она также полезна в качестве профилактики (лечение в течение 6 месяцев) у женщин с симптоматической (дизурия, частое мочеиспускание, императивные позывы, боль в надлобковой области, никтурия и гематурия) или бессимптомной ИМП (диагностируемой как ≥103 КОЕ/мл мочи) [86]. Было показано, что большинство симптомов значительно уменьшились по сравнению с контрольной группой. Также была статистически значимая разница в количестве рецидивов между основной и контрольной группами (4,5 и 33,3% соответственно).
В рандомизированном клиническом исследовании Kranjcec B. [87] взрослые женщины с острой ИМП и тенденцией к рецидиву принимали либо D-маннозу, нитрофурантоин, либо не принимали профилактических препаратов в течение 6 месяцев после острого лечения антибиотиками. Риск возникновения ИМП значительно снизился при обоих профилактических методах лечения. Не было никаких различий между исследуемыми группами, получавшими либо D-маннозу, либо антибиотик, что позволяет предположить, что D-манноза так же эффективна, как антибиотики, для использования в качестве альтернативного лечения для профилактики ИМП.
Другое исследование, включающее пациентов с рассеянным склерозом, показало, что 16-недельный ежедневный пероральный прием добавок D-маннозы значительно снизил количество ИМП (на 75% у пациентов без мочевого катетера и на 63% у пациентов с катетером) [88].
Исследование с участием взрослых женщин показало, что добавление D-маннозы значительно задерживает начало ИМП по сравнению с антибиотиками [89]. В ходе исследования рецидив ИМП происходил в среднем через 200 дней при ежедневном пероральном приеме D-маннозы, тогда как при использовании антибиотиков время до рецидива инфекции составляло в среднем 52,7 дня.
Исследование Murina F. et al. [90] изучало пациентов с ИМП в контролируемом исследовании. После 2-дневного лечения антибиотиками и подтверждения того, что у пациентов не было симптомов, они получали Lacticaseibacillus paracasei LC11, клюкву и D-маннозу в течение 10 первых дней 3 месяцев (группа 1) или один раз в день в течение 90 дней (группа 2), или вообще не получали лечения (группа 3). В исследовании 87,7% пациентов в группе 1 оставались свободными от ИМП до 90-го дня, а у 65,8% пациентов ИМП не была диагностирована на 150-й день. В группе 2 84,9% были свободны от ИМП на 90-й день и 68,8% на 150-й день, тогда как в группе 3 (контроль) 42% на 90-й день и 36,9% на 150-й день были свободны от ИМП. Эти результаты показали, что в обеих группах активного лечения рецидивы ИМП были значительно ниже по сравнению с контрольной группой в течение 150-дневного испытания. Не было значительной разницы в частоте рецидивов между двумя типами лечения, т. е. было ли лечение непрерывным или проводилось только в течение 10 дней каждого месяца.
Другое исследование показало, что добавление клюквы, D-маннозы и камеди тары в дополнение к пробиотическим штаммам L. plantarum LP01 (2,5 × 109 КОЕ), L. paracasei LPC09 (109 КОЕ) и Streptococcus thermophilus ST10 (109 КОЕ) облегчало симптомы острой ИМП [91]. Облегчение симптомов было отмечено через 1 месяц после начала лечения (2 дозы в день) и сохранялось при приеме одной дозы в день в течение еще одного месяца (60-й день) и 1 месяца после окончания лечения (90-й день).
Рандомизированное исследование с участием женщин в пери- и постменопаузе с рецидивирующей ИМП показало, что пероральный прием продукта, содержащего клюкву, экстракт прополиса и D-маннозу, хорошо переносился и был эффективен при лечении ИМП и снижении риска развития РИМП [92]. В исследуемой группе лечения продукт назначался в течение 10 дней в начале каждого месяца в течение 3 месяцев, тогда как контрольная группа не получала никакого лечения. Было показано, что симптомы со стороны мочевыводящих путей полностью исчезли у 92 из исследуемых женщин.
Об эффективности D-маннозы в сочетании с бактериальным лизатом E. coli для предкоитальной профилактики посткоитального цистита сообщили Карпов Е.И. с соавт. [93].
В Российском проспективном исследовании изучалась эффективность комбинации D-маннозы, клюквы, витамина D3 у 96 женщин с обострением хронического рецидивирующего цистита. Препарат принимался в суточной дозе 1 саше в течение 6 недель за 3 мес (по схеме: 1 недель прием – 1 неделя перерыв). Доля пациентов, у которых отсутствовали рецидивы цистита в основной группе значимо превосходила соответствующую в группе контроля: 77,6 против 26,4% соответственно (p < 0,0001]) [94].
В РКИ Шорманова И.С. и соавт. в 2022 г. [95] с участием 60 женщин с рецидивирующим циститом изучалась эффективность препарата на основе D-маннозы с экстрактом травы толокнянки и экстрактом виноградной косточки.
В 1-й группе применяли стандартную антибактериальную терапию обострения цистита с последующим наблюдением в течение 6 месяцев. Пациентки 2-й группы вместо антибактериальной терапии получали биологически активный комплекс на основе D-маннозы с экстрактом травы толокнянки и виноградной косточки по одной капсуле (350 мг) 2 раза в сутки в течение 3 месяцев с последующим наблюдением в течение 3 месяцев. На протяжении 6-месячного периода наблюдения у пациенток 2-й группы было зарегистрировано в 4 раза меньше рецидивов ИМП по сравнению с 1-й группой, принимавшей антибактериальные препараты при обострении ИМП без профилактики [95].
В настоящее время ведутся разработки синтетических маннозидов, таких как гептил-α-d-манноза и бифенилманнозиды, которые при меньшей концентрации (в 100–100000 раз) имеют гораздо большее сродство к лиганду FimH, что ведет к необратимому ингибированию адгезии E. coli к уротелию [96].
В исследовании [97] продемонстрирован эффект D-маннозы в профилактике рецидивов РИМП у беременных женщин: в 2020–2021 гг. впервые было проведено исследование по оценке эффективности D-маннозы в комплексной терапии беременных с обострением хронического цистита, включившее 40 беременных женщин на сроке до 27 недель. Двадцать пациенток принимали фосфомицина трометамол в дозе 3 г однократно или амоксициллина клавуланат в дозе 875 мг 3 раза в сутки в течение 5 дней и D-маннозу в интермиттирующем режиме по 14 дней в месяц вплоть до родоразрешения, другим 20 беременным проводили только терапию антибактериальным препаратом. У пациенток, получавших D-маннозу, зарегистрировано 6-кратное снижение числа рецидивов по сравнению с группой контроля.
Важно отметить, что существует множество средств, содержащих D-маннозу, и, принимая решение о назначении беременным, необходимо сверяться с инструкцией к каждому конкретному препарату.
Витамин С (аскорбиновая кислота) может использоваться для подкисления мочи и усиления антиоксидантного эффекта. В рандомизированном сравнительном исследовании продемонстрирована способность аскорбиновой кислоты в 2,3 раза снижать количество рецидивов ИМП у беременных [98].
Взаимосвязь дефицита витамина D и ИМП у детей показана в работе Tekin M. et al. [99] В исследовании сравнивались уровень концентрации витамина D в сыворотке у детей с и без ИМП и было показано, что частота появления ИМП у детей с уровнем витамина D ниже 20 нг/мл в 3,5 раза выше, чем у детей с нормальным уровнем витамина Javadi Nia D.S. et al. [100] сравнили уровень витамина D у 25 детей с ИМП и 40 здоровых. Уровень витамина D был ниже у детей с ИМП, чем в контрольной группе, но разница не была статистически значимой. Авторы пришли к выводу, что дефицит витамина D может играть роль в предрасположенности детей к ИМП, но для более точных результатов необходимо проведение исследований на больших группах.
Взаимосвязь дефицита витамина D и ИМП у взрослых показана в работе van der Starre et al. [101]. У большинства взрослых пациентов с ИМП имелся дефицит витамина D, и его уровень был ниже у респондентов, чем в контрольной группе.
Взаимосвязь дефицита витамина D и рецидивирующей ИМП у женщин в пременопаузе указал Nseir W. et al. [102].
Таким образом, клинические исследования подтверждают обоснованность назначения витамина D3 в лечении и профилактике рецидивов ИМП.
Более эффективная профилактика ИМП возможна при использовании сочетания нескольких компонентов, каждый из которых показал в клинических исследованиях свою эффективность. D-манноза, экстракт плодов сухой клюквы, витамин С и витамин D3 входят в состав БАД Нефронерей, которая представляет собой современное безопасное средство для лечения и неантибактериальной профилактики инфекций мочевых путей.
Список литературы:
1. EAU guidelines 2024 г. https://uroweb.org/guidelines/urological-infections.
2. Bell, BG, et al. A systematic review and meta-analysis of the effects of antibiotic consumption on antibiotic resistance. BMC Infect Dis, 2014. 14:13. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24405683.
3. WHO. Antimicrobial resistance: global report on surveillance 2014. 2014. https://www.who.int/publications/i/item/ 9789241564748.
4. Ala-Jaakkola et al. Role of D-mannose in urinary tract infections – a narrative review. Nutrition Journal 2022;21:18 https://doi.org/10.1186/s12937-022-00769-x.
5. Foxman B. Urinary tract infection syndromes: occurrence, recurrence, bacteriology, risk factors, and disease burden. Infect Dis Clin N Am 2014;28(1):1–13.
6. Ikaheimo R, Siitonen A, Heiskanen T, Karkkainen U, Kuosmanen P, Lip- ponen P, et al. Recurrence of urinary tract infection in a primary care setting: analysis of a 1-year follow-up of 179 women. Clin Infect Dis 1996;22(1):91–9.
7. Hooton TM. Recurrent urinary tract infection in women. Int J Antimicrob Agents, 2001;17:259. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11295405.
8. Adatto K, et al. Behavioral factors and urinary tract infection. JAMA, 1979;241:2525. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/439337.
9. Loubet P, Ranfaing J, Dinh A, Dunyach-Remy C, Bernard L, Bruyere F, et al. Alternative therapeutic options to antibiotics for the treatment of urinary tract infections. Front Microbiol 2020;11:1509.
10. Губанов И.А. Дикорастущие полезные растения. М., 1987. 158 c.
11. Рабинович А.М. Лекарственные растения России. М., 2001. 319 c.
12. Новиков В.С., Губанов И.А. Популярный атлас-определитель. Дикорастущие растения. 5-е изд., стереотип. М., 2008. 415 c.
13. Côté J., Caillet S., Doyon G., Sylvain J., Lacroix M. Analyzing cranberry bioactive compounds. Crit. Rev. Food Sci. Nutr 2010;50:872–888.
14. Сорокопуд А.Ф., Мустафина А.С., Суменков М.В. Перспективы использования экстрактов клюквы, брусники и Общая урология 31 черники в пищевой промышленности. Пищевая промышленность. 2001. Х9. С. 32–33.
15. Черкасов А.Ф., Буткус В.Ф., Горбунов А.Б. Клюква. М., 1981. 216 c.
16. Nemzer B., Al-Taher F., Yashin A., Revelsky I., Yashin Y. Cran- berry: chemical composition, antioxidant activity and impact on human health: Overview. Molecules. 2022;27:1503–1521.
17. Лютикова М.Н., Ботиров Э.Х. Химический состав и практическое применение ягод брусники и клюквы. Химия растительного сырья. 2015;(22):5–27.
18. Butu М., Rodino S. Fruit and vegetable-based beverages-nutritional properties and health benefits. Natural Beverages 2019;13:303–338.
19. Blumberg J, Camesano T, Cassidy A, Kris-Etherton P, Howell A, et.al. Cranberries and their bioactive constituents in human health. Adv. Nutr 2013;4:618–632.
20. Яшин А.Я., Яшин Я.И., Липеева А.В. Клюква: химический состав, биологическая активность и перспективы фармацевтического применения. Фармацевтика. Биология. Медицина, 2022; №2, с. 56–69.
21. Geissman T.A, Heaton CD. Anthochlor pigments IV. The pigments of Coreopsis grandiflora, Nutt. Journal of the American Chemical Society 1943;65(4):677–683.
22. Jankowski K, Jocelyn Pare JR. Trace glycoside from cranberries (Vaccinium oxycoccus). J Nat Prod 1983;46:190–193.
23. Ferguson PJ, Kurowska E, Freeman DJ, Chambers AF, Koropatnick DJ. A flavonoid fraction from cranberry extract inhibits proliferation of human tumor cell lines. The Journal of Nutrition. 2004;134:1529–1535.
24. Yan X, Murphy BT, Hammond GB, Vinson JA, Neto CC. Antioxidant activities and antitumor screening of extracts from cranberry fruit (Vaccinium macrocarpon). Journal of Agricultural and Food Chemistry. 2002;50:5844–5849.
25. Murphy BT, MacKinnon SL, Yan X, Hammond GB, Vaisberg AJ, Neto CC. Identification of triterpene hy- droxycinnamates with in vitro antitumor activity from whole cranberry fruit (Vaccinium macrocarpon). Journal of Agricultural and Food Chemistry. 2003;51:3541–3545.
26. Bomser J, Madhavi DL, Singletary K, Smith MA. In vitro anticancer activity of fruit extracts from Vaccinium species. Planta Medica 1996;62:212–216.
27. Bystrom LM, Bezerra DP, Hsu H-T, et. al. Cranberry A-type proanthocyanidins selectively target acute myeloid leukemia cells. Blood advances 2019;3(21):3261–3265.
28. Vu KD, Carlettini H, Bouvet J, Côté J, et. al. Effect of different cranberry extracts and juices during cranberry juice processing on the antiproliferative activity against two colon cancer cell lines. Food Chemistry 2012;132:959–967.
29. Frolova T.S., Lipeeva A.V., Baev D.S., Tsepilov Y.A., Sinitsyna O.I. Apoptosis as the basic mechanism of cytotoxic action of ursolic and pomolic acids in glioma cells. Molecular Biology 2017;51(5):705–711.
30. Caillet S, Côté J, Doyon G, Sylvain J-F, Lacroix M. Effect of juice processing on the cancer chemopreventive effect of cranberry. Food Research International. 2011;44:902–910.
31. Корулькин Д.Ю., Абилов Ж.А., Музычкина Р.А., Толстиков Г.А. Природные флавоноиды. Новосибирск: Тео, 2007. 232 c.
32. Луценко С.В., Фельдман Н.Б., Быков В.А. Растительные флаволигнаны. Биологическая активность и терапевтический потенциал. М., 2006. 236 c.
33. Prior RL, Lazarus SA, Cao G, Muccitelli H, Hammerstane JF. Identification of procyanidins and anthocyaninsin blueberries and cranberries using high-performance liquid chromatography/mass spectrometry. J Agric Food Chem 2001;49:1270–1276.
34. Feliciano RP, Boeres A, Massacessi L, Istas G, et. al. Identification and quantification of novel cranberry-derived plasma and urinary (poly)phenols. Archives of Biochemistry and Biophysics. 2016:1–11. http://dx.doi.org/10.1016/j. abb.2016.01.014.
35. Филатова И.А., Филиппова Р.Л., Колеснов А.Ю., Дьяченко М.А. Идентификации продуктов переработки ягод, содержащих экстракты выжимок. Пищевая промышленность. 2006. Х1. С. 24–26.
36. Jiao J, Wei Y, Chen J, Chen X, Zhang Y. Anti-aging and redox state regulation effects of A-type proanthocyanidinsrich cranberry concentrate and its comparison with grape seed extract in mice. Journal of Functional Foods. 2017;30:63–73.
37. Howell AB, Reed JD, Krueger CG, Winterbottom R, Cunningham DG, Leahy M. A-type cranberry proanthocy-anidins and uropathogenic bacterial anti-adhesion activity. Phytochemistry 2005;66(18):2281–2291.
38. Borowska I, Szajdek A. Antioxidant activity of berry fruits and beverages. Pol J Natur Sci 2003(14):521–528.
39. Côté J, Caillet S, Doyon G, Sylvain J-F, Lacroix M. Bioactive compounds in cranberries and their biological properties. Critical Общая урология 32 Reviews. Food Science and Nutrition 2010;50:666–679.
40. Сычев Д.А. Применение препаратов клюквы в урологической практике: взгляд клинического фармаколога. Эффективная фармакотерапия. Урология и Нефрология. 2011 №2. https://umedp.ru/articles/ Primeneniepreparatovklyukvyvurologicheskoypraktikevzglyadklinicheskogofarmakologa.html.
41. Foo LY, Lu Y, Howell AB, et al. The structure of cranberry proanthocyanidins which inhibit adherence of uropathogenic Pfimbriated Escherichia coli in vitro. Phytochemistry 2000;54:173–181.
42. Howell AB, Reed JD, Krueger CG, et al. A-type cranberry proanthocyanidins and uropathogenic bacterial antiadhesion activity. Phytochemistry 2005;66:2281–2291.
43. Gupta K, Chou MY, Howell A, et al. Cranberry products inhibit adherence of p-fimbriated Escherichia coli to primary cultured bladder and vaginal epithelial cells. J Urol 2007;177:2357–2360.
44. Leckie KJ. What is the evidence for the role of oestrogen in the prevention of recurrent urinary tract infections in postmenopausal women? An evidence-based review. Journal of Clinical Gerontology and Geriatrics, 2010;1:31. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2210833510000298?via%3Dihub.
45. Jepson RG, et al. Cranberries for preventing urinary tract infections. Cochrane Database Syst Rev 2012;10:CD001321. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23076891.
46. Fu Z, et al. Cranberry Reduces the Risk of Urinary Tract Infection Recurrence in Otherwise Healthy Women: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Nutr 2017;147:2282. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29046404.
47. Luis A, et al. Can Cranberries Contribute to Reduce the Incidence of Urinary Tract Infections? A Systematic Review with Meta-Analysis and Trial Sequential Analysis of Clinical Trials. J Urol 2017;198:614. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28288837.
48. Wang CH, et al. Cranberry-containing products for prevention of urinary tract infections in susceptible populations: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Arch Intern Med 2012;172:988. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22777630.
49. Tambunan MP, et al. Cranberries for women with recurrent urinary tract infection: a meta-analysis. Medical Journal of Indonesia, 2019;28:268. http://mji.ui.ac.id/journal/index.php/mji/article/view/3299/1579.
50. Xia, JY, et al. Consumption of cranberry as adjuvant therapy for urinary tract infections in susceptible populations: A systematic review and meta-analysis with trial sequential analysis. PLoS One 2021;16:e0256992. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34473789.
51. Liska DJ, et al. Cranberries and Urinary Tract Infections: How Can the Same Evidence Lead to Conflicting Advice? Adv Nutr, 2016;7:498. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27184277.
52. Babar A, et al. High dose versus low dose standardized cranberry proanthocyanidin extract for the prevention of recurrent urinary tract infection in healthy women: a double-blind randomized controlled trial. BMC Urol 2021;21:44. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33757474.
53. Shuman EK, Chenoweth CE. Recognition and prevention of healthcare- associated urinary tract infections in the intensive care unit. Crit Care Med 2010;38(8):S373–9.
54. Ganda OP, Soeldner JS, Gleason RE, Cleator IG, Reynolds C. Metabolic efects of glucose, mannose, galactose, and fructose in man. J Clin Endocrinol Metab 1979;49(4):616–22.
55. Wood FC Jr, Cahill GF Jr. Mannose Utilization in Man. J Clin Invest 1963;42:1300–12.
56. Srivastava M, Kapoor VP. Seed galactomannans: an overview. Chem Biodivers 2005;2(3):295–317.
57. Alton G, Kjaergaard S, Etchison JR, Skovby F, Freeze HH. Oral ingestion of mannose elevates blood mannose levels: a frst step toward a potential therapy for carbohydrate-defcient glycoprotein syndrome type I. Biochem Mol Med 1997;60(2):127–33.
58.Yamabhai M, Sak-Ubol S, Srila W, Haltrich D. Mannan biotechnology: from biofuels to health. Crit Rev Biotechnol 2016;36(1):32–42.
59. Freeze HH, Elbein AD. Glycosylation Precursors. In: Varki A, Cummings RD, Esko JD, Freeze HH, Stanley P, Bertozzi CR, et al., editors. Essentials of Glycobiology. Cold Spring Harbor (NY) 2009:339–72.
60. Harms HK, Zimmer KP, Kurnik K, Bertele-Harms RM, Weidinger S, Reiter K. Oral mannose therapy persistently corrects the severe clinical symptoms and biochemical abnormalities of phosphomannose isomerase defciency. Acta Paediatr 2002;91(10):1065–72.
61. Westphal V, Kjaergaard S, Davis JA, Peterson SM, Skovby F, Freeze. HH. Genetic and metabolic analysis of the frst adult with congenital disorder of glycosylation type Ib: long-term outcome and efects of mannose supplementation. Mol Genet Metab Общая урология 33 2001;73(1):77–85.
62. Khandelwal P, Abraham SN, Apodaca G. Cell biology and physiology of the uroepithelium. Am J Physiol Ren Physiol 2009;297(6):F1477–501.
63. Xie B, Zhou G, Chan SY, Shapiro E, Kong XP, Wu XR, et al. Distinct glycan structures of uroplakins Ia and Ib: structural basis for the selective binding of FimH adhesin to uroplakin Ia. J Biol Chem 2006;281(21):14644–53.
64. Anderson GG, Palermo JJ, Schilling JD, Roth R, Heuser J, Hultgren SJ. Intracellular bacterial bioflm-like pods in urinary tract infections. Science 2003;301(5629):105–7.
65. Olson PD, Hunstad DA. Subversion of host innate immunity by Uropatho- genic Escherichia coli. Pathogens. 2016;5:2.
66. Panchev P, Slavov C, Mladenov D, et al. A multicenter comparative observation on the effectiveness and the rapidness of the effect of Cystostop rapid versus antibiotic therapy in patients with uncomplicated cystitis. Akush Ginekol (Sofiia) 2012;51(7):49–55.
67. Scaglione F, Musazzi UM, Minghetti P. Considerations on D-mannose mechanism of action and consequent classification of marketed healthcare products. Front Pharmacol 2021;12:636377. https://doi.org/10.3389/ fphar.2021.636377.
68. Khandelwal P, Abraham SN, Apodaca G. Cell biology and physiology of the uroepithelium. Am J Physiol Ren Physiol 2009;297(6):F1477–501. https://doi.org/10.1152/ajprenal.00327.2009.
69. Spaulding CN, Klein RD, Ruer S, et al. Selective depletion of uropathogenic E. coli from the gut by a FimH antagonist. Nature 2017;546:528– 32. https://doi.org/10.1038/nature22972.
70. Bouckaert J, Berglund J, Schembri M, et al. Receptor binding studies disclose a novel class of high-affinity inhibitors of the Escherichia coli FimH adhesion. Mol Microbiol 2005;55: 441–55. https://doi.org/ 10.1111/j.1365-2958.2004. 04415.x.
71. Ala-Jaakkola R, Laitila A, Ouwehand AC, Lehtoranta L. Role of D-mannose in urinary tract infections – a narrative review. Nutr J 2022;21(1):18. https://doi.org/10.1186/s12937-022-00769-x.
72. Murina F, Vicariotto F, Lubrano C. Efficacy of an orally administered combination of Lactobacillus paracasei LC11, cranberry and D-mannose for the prevention of uncomplicated, recurrent urinary tract infections in women. Urologia 2021;88(1):64–8.
73. Salinas-Casado J, Mendez-Rubio S, Esteban- Fuertes M, et al. Efficacy and safety of D-mannose (2 g), 24h prolonged release, associated with Proanthocyanidin (PAC), versus isolate PAC, in the management of a series of women with recurrent urinary infections. Arch Esp Urol 2018;71(2):169–77.
74. Ballou CE, Lipke PN, Raschke WC. Structure and immunochemistry of the cell wall mannans from Saccharomyces chevalieri, Saccharomyces italicus, Saccharomyces diastaticus, and Saccharomyces carlsbergensis. J Bacteriol 1974;117(2):461–7.
75. Spencer JF, Gorin PA. Mannose-containing polysaccharides of yeasts. Biotechnol Bioeng 1973;15(1):1–12.
76. Aronson M, Medalia O, Schori L, et al. Prevention of colonization of the urinary tract of mice with Escherichia coli by blocking of bacterial adherence with methyl alpha-D-mannopyranoside. J Infect Dis 1979;139(3):329–32. https://doi.org/10.1093/ infdis/139.3.329.
77. Bouckaert J, Berglund J, Schembri M, De Genst E, Cools L, Wuhrer M, et al. Receptor binding studies disclose a novel class of high- afnity inhibitors of the Escherichia coli FimH adhesin. Mol Microbiol 2005;55(2):441–55.
78. Han Z, Pinkner JS, Ford B, Obermann R, Nolan W, Wildman SA, et al. Structure-based drug design and optimization of mannoside bacterial FimH antagonists. J Med Chem 2010;53(12):4779–92.
79. Hung CS, Bouckaert J, Hung D, Pinkner J, Widberg C, DeFusco A, et al. Structural basis of tropism of Escherichia coli to the bladder during urinary tract infection. Mol Microbiol 2002;44(4):903–15.
80. Old DC. Inhibition of the interaction between fmbrial haemaggluti- nins and erythrocytes by D-mannose and other carbohydrates. J Gen Microbiol 1972;71(1):149–57.
81. Toyota S, Fukushi Y, Katoh S, Orikasa S, Suzuki Y. Anti-bacterial defense mechanism of the urinary bladder. Role of mannose in urine. Nihon Hinyokika Gakkai Zasshi 1989;80(12):1816–23.
82. Cusumano CK, Pinkner JS, Han Z, Greene SE, Ford BA, Crowley JR, et al. Treatment and prevention of urinary tract infection with orally active FimH inhibitors. Sci Transl Med 2011;3(109):109ra15.
83. Kil KS, Darouiche RO, Hull RA, Mansouri MD, Musher DM. Identifcation of a Klebsiella pneumoniae strain associated with nosocomial urinary tract infection. J Clin Microbiol 1997;35(9):2370–4.
84. Klein T, Abgottspon D, Wittwer M, Rabbani S, Herold J, Jiang X, et al. FimH antagonists for the oral treatment of urinary tract infections: from design and synthesis to in vitro and in vivo evaluation. J Med Chem 2010;53(24):8627–41. Общая урология урология 34
85. Scribano D, Sarshar M, Prezioso C, Lucarelli M, Angeloni A, Zagaglia C, et al. D-mannose treatment neither afects Uropathogenic Escherichia coli properties nor induces stable FimH modifcations. Molecules 2020;25(2):316.
86. Domenici L, Monti M, Bracchi C, Giorgini M, Colagiovanni V, Muzii L, et al. D-mannose: a promising support for acute urinary tract infections in women. A pilot study. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2016;20(13):2920–5.
87. Kranjcec B, Papes D, Altarac S. D-mannose powder for prophylaxis of recurrent urinary tract infections in women: a randomized clinical trial. World J Urol. 2014;32(1):79–84.Ala-Jaakkola et al. Nutrition Journal 2022;21:18.
88. Phe V, Pakzad M, Haslam C, Gonzales G, Curtis C, Porter B, et al. Open label feasibility study evaluating D-mannose combined with home-based monitoring of suspected urinary tract infections in patients with multiple sclerosis. Neurourol Urodyn 2017;36(7):1770–5.
89. Porru D, Parmigiani A, Tinelli C, Barletta D, Choussos D, Di Franco C, et al. Oral D-mannose in recurrent urinarytract infections in women: a pilot study. J Clin Urol 2014;7(3):208–13.
90. Murina F, Vicariotto F, Lubrano C. Efcacy of an orally administered combination of Lactobacillus paracasei LC11, cranberry and D-mannose for the prevention of uncomplicated, recurrent urinary tract infections in women. Urologia 2021;88(1):64–8.
91. Vicariotto F. Efectiveness of an association of a cranberry dry extract, D-mannose, and the two microorganisms Lactobacillus plantarum LP01 and Lactobacillus paracasei LPC09 in women afected by cystitis: a pilot study. J Clin Gastroenterol 2014;48(1):96–101.
92. De Leo V, Cappelli V, Massaro MG, Tosti C, Morgante G. Evaluation of the efects of a natural dietary supplement with cranberry, Noxamicina(R) and D-mannose in recurrent urinary infections in perimenopausal women. Minerva Ginecol 2017;69(4):336–41.
93. Карпов Е.И., Ананьин Б.А. Карпова Е.Е., Салтан Л.А. Предкоитальная профилактика посткоитальных циститов. Урология (приложение). 2020. №5. С. 79-80.
94. Российское проспективное исследование по изучению эффективности и безопасности Уронекст® в параллельных группах у женщин с обострением хронического рецидивирующего цистита. Сост.: А.Н. Берников, Л.А. Ходырева, О.А. Арефьева и др. М.: АБВ-пресс, 2022. 60 с.
95. Шорманов И.С., Соловьев А.С., Чирков И.А. и др. Возможности препаратов на основе D-маннозы и растительных компонентов в лечении и профилактике рецидивирующих инфекций нижних мочевых путей у женщин. Урологические ведомости 2022;12(1):13–20. Shormanov I.S., Soloviev A.S., Chirkov I.A. et al. Possibilities of drugs based on D-mannose and herbal components in the treatment and prevention of recurrent lower urinary tract infections in women. Urologicheskie vedomosti2022;12(1):13–20. (In Russ.)]. https://doi.org/0.17816/uroved84084.
96. Spaulding CN, Klein RD, Ruer S, Kau AL, Schreiber HL, Cusumano ZT, Dodson KW, Pinkner JS, Fremont DH, Janetka JW, Remaut H, Gordon JI, Hultgren SJ. Selective depletion of uropathogenic E. coli from the gut by a FimH antagonist. Nature 2017;546(7659):528–32. https://doi.org/10.1038/nature22972.
97. Тетерина Т.А., Ищук М.П., Аполихина И.А. Современные подходы к терапии и профилактике рецидивирующих циститов у беременных с применением D-маннозы: результаты проспективного рандомизированного клинического исследования. Эффективная фармакотерапия 2021;17(9):6–14.
98. Ochoa-Brust GJ, Fernandez AR, Villanueva-Ruiz GJ, et al. Daily intake of 100 mg ascorbic acid as urinary tract infection prophylactic agent during pregnancy. Acta Obstet Gynecol Scand 2007;86(7):783–87. https://doi.org/10.1080/00016340701273189.
99. Tekin M., Konca C., Celik V.A. et al. The association between Vitamin D levels and urinary tract infection in children. Horm Res Paediatr 2015;83:198–203. https://doi.org/10.1159/000370046.
100. Javadi Nia S, Noorbakhsh S, Izadi A, et al. Comparison of Vitamin A, D and zinc serum levels between children with urinary tract infection and control group in two university hospital. Tehran Univ Med J 2013;71:244–249.
101. Van der Starre WE, van Nieuwkoop C, Thomson U, et al. Urinary proteins, Vitamin D and genetic polymorphisms as risk factors for febrile urinary tract infection and relation with bacteremia: A case control study. PLoS One 2015;10:e0121302. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0121302.
102. Nseir W, Taha M, Nemarny H, Mograbi J. The association between serum levels of Vitamin D and recurrent urinary tract infections in premenopausal women. Int J Infect Dis 2013;17: e1121–1124. https://doi.org/10.1016/j.ijid.2013.06.007.
Комментарии