Цель

Процесс повреждения ДНК является важным для инициации раковой опухоли, ее прогрессии и лечения. Лишь некоторые модели нормальных и злокачественных тканей простаты человека позволяют воссоздать обычные стромально-эпителиальные взаимоотношения in vivo, что позволяет изучать процессы повреждения ДНК. Мы провели оценку возможности поддержания продольных тканевых трансплантатов при их подкожном расположении или расположении под капсулой почки у мышей RAG2−/−γC−/− для изучения процессов повреждения ДНК в нормальных условиях и условиях злокачественной опухоли.

Материалы и методы

Мы оценили гистологическое состояние тканевых графтов из свежих, прецизионно извлеченных препаратов простаты, которые находились от 1 до 4 недель подкожно или под почечной капсулой. Индукция γH2AX, p53, ATM и апоптоза была исследована как мера повреждения ДНК после лучевой терапии.

Результаты

Приживаемость графтов под кожей была выше, чем в других исследованиях, однако, ниже, чем при подкапсульном расположении в почке. Графты при подкожном расположении часто демонстрировали базально-клеточную гиперплазию, метаплазию с ороговевающим эпителием и кистозную атрофию, раковые клетки не прижились. Наоборот, нормальная и злокачественная гистология хорошо сохранялась при подкапсульном расположении графтов в почке. Независимо от места имплантации индукция γH2AX и ATM происходили в эпителии графта через 1 час после лучевой терапии и уменьшалась до базального уровня к 24 часам, указывая на распознавание повреждения ДНК и адекватное устранение проблемы. Как было продемонстрировано раньше в моделях ex vivo, р53 не был активирован. Что важно, опухоль, но не нормальные клетки переходили в состояние апоптоза в ответ на лучевую терапию.

Заключение

По нашим данным, это первое исследование процессов повреждения ДНК в модели простатического графта, полученного от пациентов. Подкапсульная имплантация в почку RAG2−/−γC−/− мышей позволяет оптимально поддерживать нормальную и злокачественную гистологию и функцию, что позволит в дальнейшем проводить исследование процессов повреждения ДНК в физиологических условиях.

Ключевые слова: простата, опухоль простаты, повреждение ДНК, человек, трансплантант, графт.

A Tissue Graft Model of DNA Damage Response in the Normal and Malignant Human Prostate