С.Х. Аль-Шукри, И.В. Кузьмин, М.Н. Слесаревская, Ю.А. Игнашов
ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России

Введение

Синдром болезненного мочевого пузыря (СБМП), или интерстициальный цистит, является значимой проблемой современной медицины, находящейся на стыке урологии, гинекологии и неврологии. Термин «интерстициальный цистит» впервые использовал Сэмюэль Гросс (1876), описывая состояние, «когда в патологический процесс вовлекаются все слои стенки мочевого пузыря». Американский гинеколог Александр Скин в 1887 г. в монографии «Болезни мочевого пузыря и уретры» характеризовал интерстициальный цистит как воспалительный процесс, «разрушающий слизистую оболочку мочевого пузыря, частично либо полностью, с возможным распространением на мышечные слои пузырной стенки» [1]. На протяжении более 100 лет урологи и гинекологи всего мира широко использовали термин «интерстициальный цистит», пока в начале XXI в. его не рекомендовали заменить на термин «синдром болезненного мочевого пузыря» или «болезненный мочевой пузырь», в немалой степени для того, чтобы подчеркнуть отличие от инфекционного воспаления стенки мочевого пузыря.

В настоящее время под СБМП понимают одно из клинических проявлений хронической тазовой боли, характеризующееся наличием персистирующей или рецидивирующей боли, локализованной в области мочевого пузыря, сопровождающейся по крайней мере одним из следующих симптомов: усилением боли при наполнении мочевого пузыря, учащением дневного и/или ночного мочеиспускания в отсутствие признаков инфекционного или другого явного поражения нижних мочевых путей [2]. Боль является ведущим клиническим проявлением СБМП, носит изнуряющий характер и сопровождается негативными психоэмоциональными нарушениями [3]. Это приводит к существенному снижению качества жизни больных, причем это снижение связано как с болями в мочевом пузыре, так и с расстройствами мочеиспускания и сексуальными нарушениями [4]. Значимость СБМП определяется не только существенным ухудшением качества жизни больных, но и его относительно высокой распространенностью. Частоту СБМП оценивают в диапазоне от 52 до 500 случаев на 100 000 женщин и от 8 до 41 случая на 100 000 мужчин [5]. Полагают, что до 30 % женщин в различные периоды своей жизни страдают тазовыми болями продолжительностью более 6 месяцев [6]. При этом СБМП наблюдают преимущественно у женщин молодого, социально активного возраста.

Этиология СБМП на сегодняшний день остается до конца не ясной. В качестве возможных причин его развития рассматривают уротелиальные дисфункции, активацию тучных клеток, аутоиммунные, нейрогенные и ишемические нарушения, не исключают, что в качестве пускового механизма развития заболевания выступает инфекционное поражение стенки мочевого пузыря [7–9].

Диагностика СБМП основана на оценке симптоматики заболевания, результатах цистоскопии и в ряде случаев биопсии стенки мочевого пузыря при обязательном исключении других возможных причин появления боли и расстройств мочеиспускания [10–13]. На сегодняшний день лечению СБМП посвящено значительное число исследований. В клинических рекомендациях представлены различные схемы лечения заболевания. На первых этапах больным назначают поведенческую и медикаментозную терапию, а при их неэффективности проводится внутрипузырное малоинвазивное, а в редких случаях — и хирургическое лечение [2, 8, 11, 14].

Поскольку этиология и патогенез СБМП до настоящего времени изучены не до конца, лечение больных с данной патологией остается весьма сложной задачей. Единых подходов к лечению этого заболевания не существует. Как правило, лечение больных с СБМП должно начинаться с менее инвазивных методов, планирование лечения основывается на индивидуальных особенностях клинических проявлений заболевания у конкретного пациента, а возможность применения более инвазивных методик следует рассматривать только при отсутствии эффекта от пероральной фармакотерапии и внутрипузырного лечения. С учетом того, что патогенез СБМП связан в том числе и с повреждением уротелия, который индуцирует последующую воспалительную реакцию, одним из существующих методов лечения является внутрипузырная терапия. Применение лекарственных препаратов непосредственно в мочевом пузыре дает определенные преимущества, к которым относятся создание более высокой концентрации в области стенки мочевого пузыря и уменьшение побочных эффектов от проводимой терапии. Однако эффективность внутрипузырных инстилляций лекарственных средств также часто недостаточна.

В последние годы широкое применение при лечении урологических заболеваний получила ботулинотерапия, в частности применение ботулинического токсина типа А (БТ-А). В своей структуре ботулинический токсин содержит нейротоксин и нетоксичные белки. Молекула БТ-А состоит из двух цепей: тяжелой и легкой, соединенных дисульфидной связью. Тяжелая цепь обладает высоким сродством к специфическим рецепторам, локализованным на поверхности нейронов-мишеней. Легкая цепь характеризуется Zn2+-зависимой протеазной активностью. Наиболее широко в урологии ботулинотерапия применяется при лечении нейрогенной и идиопатической гиперактивности детрузора и детрузорно-сфинктерной диссинергии, причем как у взрослых, так и у детей [15–17]. Для лечения СБМП БТ-А был впервые применен в 2004 г. [18]. С тех пор накоплен определенный опыт использования ботулинотерапии при СБМП, однако остаются вопросы относительно оптимальных доз БТ-А, эффективности лечения у разных категорий пациентов и при исходно разном функциональном и анатомическом состоянии мочевого пузыря.

Цель исследования — изучить эффективность применения БТ-А в лечении женщин с СБМП, рефрактерным к другим методам лечения.

Материалы и методы

В основу настоящего исследования, проведенного на кафедре урологии Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова в период с 2015 по 2017 г., положены результаты обследования и лечения 49 женщин с СБМП в возрасте от 41 до 65 лет (в среднем — 49,4 ± 10,2 года). Средняя продолжительность заболевания составила 35,2 ± 27,1 месяца. Все наблюдаемые пациенты ранее безуспешно лечились по поводу СБМП не менее 3 месяцев, причем данное лечение в обязательном порядке включало как медикаментозную терапию (пероральную и внутрипузырную), так и гидродистензию мочевого пузыря. Другими критериями включения в настоящее исследование были возраст старше 18 лет, длительность заболевания более 6 месяцев, отсутствие признаков инфекции мочевых путей, в том числе бессимптомной бактериурии, в течение последних трех месяцев, отсутствие заболеваний или состояний, которые могли быть причиной тазовых болей (опухоли, лучевой цистит, эндометриоз, неврологические заболевания и др.). Всем больным было проведено комплексное обследование, что позволило исключить другие причины развития тазовых болей, кроме СБМП.

Всем 49 находившимся под наблюдением пациентам под внутривенной анестезией выполнено внутрипузырное введение БТ-А в дозе 100 Ед в стенку мочевого пузыря. Инъекции осуществляли в 20 точках мочевого пузыря в подслизистый слой по стандартной методике, в каждую точку вводили по 5 Ед БТ-А. Эффективность ботулинотерапии оценивали через 3 месяца после ее проведения.

Выраженность клинических проявлений СБМП до применения БТ-А и через 3 месяца после него оценивали с помощью специализированных опросников: шкалы симптомов тазовой боли, императивного, учащенного мочеиспускания (Pelvic Pain and Urgency/Frequency Patient Symptom Scale, PUF Scale) [19], индекса симптомов интерстициального цистита О’Лири-Сант (O’Leary-Sant Symptom Intersitial Cystitis Scale Index, O’Leary-Sant SI) [20], десятибалльной визуальной аналоговой шкалы боли (ВАШ), а также дневников мочеиспускания, которые больные вели в течение трех суток до и через 3 месяца после лечения.

Статистическую обработку полученных данных проводили с помощью программы STATISTICA En (StatSoft Inc.).

Результаты и обсуждение

К окончанию третьего месяца после выполнения инъекций БТ-А в стенку мочевого пузыря субъективное улучшение по сравнению с состоянием до процедуры отметили 46 (93,8 %) из 49 больных. При этом у всех пациентов, указавших на эффективность лечения, начало клинического эффекта отмечено уже через 5–7 дней после выполнения инъекций. В дальнейшем эти больные также отмечали положительный эффект лечения, причем ни у одного из 46 больных, у которых к седьмым суткам после введения БТ-А отмечен положительный эффект, к третьему месяцу лечения не отмечено ухудшения состояния. У трех больных положительного эффекта лечения отмечено не было. Контрольное обследование наблюдаемых пациентов проведено на третий месяц после введения БТ-А. На высокую эффективность лечения указывала динамика результатов анкетирования больных и анализ их дневников мочеиспускания (табл. 1). Так, сумма баллов по опроснику O’Leary-Sant SI снизилась в среднем на 5,6 балла (–32 %, p = 0,0019), по опроснику PUF Scale — в среднем на 10,5 балла (–41,3 %, p = 0,0001), по ВАШ боли — в среднем на 1,8 балла (–34 %, p = 0,0036). Уменьшение частоты мочеиспускания, по данным дневников мочеиспускания, составило в среднем 38,5 %.

Таблица 1. Динамика выраженности симптоматики синдрома болезненного мочевого пузыря до и после введения БТ-А (n = 49)

Проведен детальный анализ историй болезни трех пациентов, у которых не было достигнуто клинического улучшения.

Больная П., 54 года, давность заболевания — 87 месяцев. До введения БТ-А сумма баллов по O’Leary-Sant SI — 19, по PUF Scale — 31, по ВАШ боли — 8. Средняя частота мочеиспусканий в сутки, по данным дневника мочеиспускания, — в среднем 31,7. При цистоскопии выявлено гуннеровское поражение.

Больная А., 45 лет, давность заболевания — 48 месяцев. До введения БТ-А сумма баллов по O’LearySant SI — 20, по PUF Scale — 32, по ВАШ боли — 9. Средняя частота мочеиспусканий в сутки — 28. При цистоскопии выявлено гуннеровское поражение.

Больная К., 57 лет, давность заболевания — 52 месяца. До введения БТ-А сумма баллов по O’Leary-Sant SI — 20, по PUF Scale — 34, по ВАШ боли — 9. Средняя частота мочеиспусканий в сутки — 32. При цистоскопии выявлено гуннеровское поражение.

Общим для всех трех указанных выше пациентов помимо недостаточной эффективности ботулинотерапии явились следующие признаки: крайне выраженная симптоматика заболевания (сумма баллов по O’Leary-Sant SI у всех больных более 19, по PUF Scale — более 31, частота мочеиспускания — более 28 в сутки), длительность заболевания более 48 месяцев и наличие гуннеровских поражений. Ни у одного из пациентов, у которых введение БТ-А оказалось эффективным, гуннеровских поражений мы не выявили. Всем трем больным с наличием язв Гуннера была выполнена лазерная абляция этих поражений с последующим повторным (через 1 месяц) внутрипузырным введением БТ-А в дозе 100 Ед с положительным эффектом.

Эффективность ботулинотерапии в лечении СБМП обусловлена моторным и сенсорным механизмами действия БТ-А [21]. В основе моторного механизма лежит способность БТ-А блокировать высвобождение ацетилхолина из пресинаптических окончаний периферических холинергических нервов, что приводит к снижению сократительной активности детрузора. Сенсорный механизм заключается в снижении под действием БТ-А высвобождения афферентных нейромедиаторов, обеспечивающих возникновение болевых ощущений в мочевом пузыре.

Таким образом, внутрипузырные инъекции БТ-А приводят к существенному клиническому улучшению у большинства больных с СБМП, рефрактерному к другим видам терапии. При этом отмечено, что эффективность ботулинотерапии значительно ниже при большей длительности заболевания, большей выраженности симптоматики и наличии гуннеровских поражений мочевого пузыря.

Выводы

Ботулинотерапия является эффективным методом лечения пациентов с СБМП. Результаты проведенного исследования показали, что внутрипузырное применение БТ-А в дозе 100 Ед оказалось эффективным у 46 (93,8 %) из 49 пролеченных больных. У всех трех пациентов с недостаточной эффективностью БТ-А были выявлены гуннеровские поражения мочевого пузыря.

Литература

1. Игнашов Ю.А., Кузьмин И.В., Слесаревская М.Н. Синдром болезненного мочевого пузыря: исторические аспекты // Урологические ведомости. – 2016. – Т. 6. – № 3. – С. 5–10. [Ignashov YuA, Kuzmin IV, Slesarevskaya MN. Painful bladder syndrome: historical aspects. Urologicheskie vedomosti. 2016;6(3):5-10. (In Russ.)]. doi: 10.17816/uroved635-10.
2. Chronic Pelvic Pain. Guideline. / Engeler D, Baranowski AP, Borovicka J, et al. European Association of Urology. 2018. http:// uroweb.org/guideline/chronic-pelvic-pain.
3. Слесаревская М.Н., Кузьмин И.В., Игнашов Ю.А. Особенности симптоматики и психоэмоционального статуса у женщин с синдромом хронической тазовой боли // Урологические ведомости. – 2015. – Т. 5. – № 3. – С. 16–19. [Slesarevskaya MN, Kuzmin IV, Ignashov YuA. Characteristics of symptoms and psychosomatic status in women with chronic pelvic pain syndrome. Urologicheskie vedomosti. 2015;5(3):16-19. (In Russ.)]. doi: 10.17816/uroved5316-19.
4. Graziottin A, Gambini D, Bertolasi L. Genital and sexual pain in women. Handb Clin Neurol. 2015;130:395-412. doi: 10.1016/ b978-0-444-63247-0.00023-7.
5. Davis NF, Brady CM, Creagh T. Interstitial cystitis/painful bladder syndrome: epidemiology, pathophysiology and evidencebased treatment options. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2014;175:30-37. doi: 10.1016/j.ejogrb.2013.12.041.
6. Mathias SD, Kuppermann M, Liberman RF, et al. Chronic pelvic pain: prevalence, health-related quality of life, and economic correlates. Obstet Gynecol. 1996;87(3):321-327. doi: 10.1016/0029- 7844(95)00458-0.
7. Jhang JF, Kuo HC. Pathomechanism of interstitial cystitis/bladder pain syndromeand mapping the heterogeneity of disease. Int Neurourol J. 2016;20(Suppl2):S95-104. doi: 10.5213/inj.1632712.356.
8. Лоран О.Б., Синякова Л.А., Митрохин А.А., и др. Современный взгляд на проблему интерстициального цистита // Медицинский совет. – 2011. – № 11. – С. 15–19. [Loran OB, Sinyakova LA, Mitrohin AA,etal. A modern approach to the problem of interstitial cystitis. Meditsinskij sovet. 2011:(11);15-19. (In Russ.)]
9. Миркин Я.Б., Карапетян А.В., Шумов С.Ю. Интерстициальный цистит: дискуссия о патогенезе, диагностике и лечении. Часть 1. Патогенез // Экспериментальная и клиническая урология. – 2017. – № 4. – С. 96–101. [Mirkin YaB, Karapetyan AV, Shumov SYu. Interstitial cystitis – pathogenesis, diagnosis and treatmentstrategies:an update. Part 1 – pathogenesis. Experimental and clinical urology. 2017;(4):96-101. (In Russ.)]
10. Van de Merwe JP, Nordling J, Bouchelouche P, et al. Diagnostic criteria, classification, and nomenclature for painful bladder syndrome/interstitial cystitis: an ESSIC proposal. Eur Urol. 2008;53(1):60-67. doi: 10.1016/j.eururo.2007.09.019.
11. Зайцев А.В., Шаров М.Н., Ибрагимов Р.А., и др. Синдром болезненного мочевого пузыря/интерстициальный цистит: современные подходы к диагностике и лечению // Врач скорой помощи. – 2015. – № 7. – С. 32–42. [Zaitsev AV, Sharov MN, Ibragimov RA, et al. Painful bladder syndrome/interstitial cystitis: modern approaches to diagnosis and treatment. Vrach skoroj pomoshchi. 2015;(7):32-42. (In Russ.)]
12. Слесаревская М.Н., Игнашов Ю.А., Кузьмин И.В. Современные подходы к диагностике синдрома болезненного мочевого пузыря // Урологические ведомости. – 2017. – Т. 7. – № 2. – С. 25–30. [Slesarevskaya MN, Ignashov YuA, Kuzmin IV. Current approaches to the diagnostic of bladder pain syndrome. Urologicheskie vedomosti. 2017;7(2):25-30. (In Russ.)] doi: 10.17816/uroved7225-30.
13. Аль-Шукри С.Х., Кузьмин И.В., Слесаревская М.Н., и др. Расстройства мочеиспускания у больных с синдромом хронической тазовой боли и лейкоплакией мочевого пузыря // Урологические ведомости. – 2016. – Т. 6. – № 2. – С. 5–10. [Al-Shukri SH, Kuzmin IV, Slecarevskaya MN, et al. Disorders of urination in patients with chronic pelvic pain syndrome and bladder leukoplakia. Urologicheskie vedomosti. 2016;6(2):5-10. (In Russ.)]. doi: 10.17816/uroved625-10.
14. Аль-Шукри С.Х., Кузьмин И.В., Слесаревская М.Н., Игнашов Ю.А. Гидродистензия мочевого пузыря в лечении больных интерстициальным циститом/синдромом болезненного мочевого пузыря // Урология. – 2018. – № 1. – С. 26–29. [AlShukri SH, Kuzmin IV, Slecarevskaya MN, Ignashov YuA. Bladder hydrodistension in treating patients with interstytial cystitis/ bladder pain syndrome. Urologiia. 2018;(1):26-29. (In Russ.)]. doi: 10.18565/urology.2018.1.26-29.
15. Мазо Е.Б., Кривобородов Г.Г., Школьников М.Е., Ефремов Н.С. Ботулинический токсин в лечении урологических заболеваний // Урология. – 2007. – № 2. – С. 76–80. [Mazo EB, Krivoborodov GG, Shkolnikov ME, Efremov NS. Botulinicheskij toksin v lechenii urologicheskih zabolevanij. Urologiia. 2007;(2):76-80. (In Russ.)]
16. Каприн А.Д., Аполихин О.И., Алексеев Б.Я., и др. Ботулинотерапия в современной урологии // Медицинский совет. – 2016. – № 10. – С. 130–139. [Kaprin AD, Apolihin OI, Alekseev BJ, et al. Botulinoterapija v sovremennoj urologii. Medicinskij sovet. 2016;(10):130-139. (In Russ.)]
17. Осипов И.Б., Сарычев С.А., Щедрина А.Ю., Лебелев Д.А. Ботулинотерапия в детской урологии // Вестник хирургии им. И.И. Грекова. – 2016. – Т. 175. – № 1. – С. 135–136. [Osipov IB, Sarychev SA, Shhedrina AJu, Lebelev DA. Botulinoterapija v detskoj urologii. Vestnik hirurgii im. I.I. Grekova. 2016;175(1):135-136. (In Russ.)]
18. Smith CP, Radziszewski P, Borkowski A, et al. Botulinum toxin A has antinociceptive effects in treating interstitial cystitis. Urology. 2004;64(5):871-875. doi: 10.1016/j.urology.2004.06.073.
19. Аль-Шукри С.Х., Кузьмин И.В., Слесаревская М.Н., Игнашов Ю.А. Применение русскоязычной версии шкалы симптомов тазовой боли, ургентности и частоты мочеиспускания (PUF Scale) у больных с синдромом болезненного мочевого пузыря // Урологические ведомости. – 2017. – Т. 7. – № 2. – С. 5–9. [Al-Shukri SH, Kuzmin IV, Slesarevskaya MN, Ignashov Yu.A. Use of the Russian version of pelvic pain and urgency/ frequency patient symptom scale (PUF scale) in patients with the bladder pain syndrome. Urologicheskie vedomosti. 2017;7(2):5-9. (In Russ.)]. doi: 10.17816/uroved725-9.
20. Lubeck DP, Whitmore K, Sant GR, et al. Psychometric validation of the O’Leary-Sant interstitial cystitis symptom index in a clinical trial of pentosan polysulfatesodium. Urology. 2001; 57(6, Suppl 1): 62-66. doi: 10.1016/s0090-4295(01)01126-8.
21. Kuo HC, Jiang YH, Tsai YC, Kuo YC. Intravesical botulinum toxinA injectionsreduce bladder pain of interstitialcystitis/bladder pain syndrome refractory to conventional treatment – a prospective, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial. NeurourolUrodyn. 2015;35(5):609-614. doi: 10.1002/ nau.22760.

Статья опубликована в журнале "Урологические ведомости" 2018 №2, стр. 4-10