В.С. Саенко
Д.м.н., профессор института Урологии и репродуктивного здоровья человека Первого МГМУ им. И. М. Сеченова (Сеченовский университет), врач-методист НМИЦ по профилю Урология Первого МГМУ им. И.М. Сеченова (Сеченовский университет) МЗ РФ, (Москва, Россия)

В своем выступлении профессор Владимир Степанович Саенко рассказал о механизме поражения почек при инфекции COVID-19.

Коронавирусная инфекция протекает путём взаимодействия рецепторсвязывающего домена (RBD) вирусного шиповидного белка с поверхностным ангиотензинпревращающим ферментом II ( АПФ2). Вирус
взаимодействует со спайс-белком CD147, экспрессируемым в проксимальных извитых канальцах (ПКТ) нефрона и в инфильтрующих воспалительных клетках, что приводит к острому канальцевому некрозу, просачиванию белка в капсулу Боумена, коллапсирующей гломерулопатии и митохондриальной недостаточности. Одновременно активированные лимфоциты из воспалительных инфильтратов (лимфоциты, плазматические клетки и эозинофилы) в почечном интерстиции разрушают почечные клетки и вызывают цитокиновый шторм перфорина, гранулизина и провоспалительных цитокинов.

В свою очередь, цитокиновый шторм:

1. активирует макрофаги, что приводит к эритрофагоцитозу и анемии,
2. индуцирует синдром капиллярной утечки и тромбоз, связанные с диссеминированным внутрисосудистым свертыванием (ДВС-синдром),
3. способствует повреждению почечных клеток, также вызванному прямой почечной инфекцией.

В то же время повышенная секреция ключевого цитокина, интерлейкина-6 (ИЛ-6),  активирует:

1. фактор роста эндотелия сосудов (VEGF);
2. снижает экспрессию Е-кадгерина;
3. увеличивает сосудистую проницаемость и запускает микроциркуляторную дисфункцию.

Таким образом, имеет место ряд потенциальных патофизиологических путей развития острого почечного повреждения (ОПП):

1. как результат системной гемодинамической нестабильности;
2. риск почечных нарушений возрастает в зависимости от тяжелой острой инфекции и напрямую связан с воспалением и повышением уровня воспалительных цитокинов IL-6, IL-8 и IL-10 в моче;
3. воспаление тканей и местная инфильтрация иммунными клетками может играть критическую роль в повреждении почек, равно как и повреждение эндотелия и микрососудистые тромбы.

Отмечаются значительные изменения в лабораторных тестах, которые указывают на повреждение почек: протеинурия и гематурия выявлены у 44% пациентов с COVID-19, повышение уровней креатинина и азотистых шлаков в сыворотке крови наблюдали у 15,5% и 14,1% больных соответственно.

После острой фазы заболевания (30 дней) у выживших после COVID-19 наблюдались более высокие риски развития ОПП, снижение СКФ, ХПН, серьёзных неблагоприятных почечных событий (МАКЕ) и более крутого продольного снижения СКФ. Также отмечается, что выжившие после COVID-19 подвергаются более высокому риску любого заболевания почек. Таким образом, высокие риски неблагоприятных исходов для почек подчёркивают необходимость интеграции помощи почкам в качестве компонента междисциплинарной пост-острой помощи при новом коронавирусе [BoweB. etal.,JASN, 2021].

В 2019 и 2020 годах на территории РФ было отмечено резкое снижение заболеваемости мочекаменной болезнью (11,4%), которое, однако, обусловлено снижением доступности и качества первичной медицинской помощи в период пандемии, в особенности в течение её первого года. Кризис здравоохранения, вызванный распространением коронавируса, привел к перестройке урологической деятельности [KorkesF.etal.,IntBrazJUrol,2022].

Так, пандемия напрямую повлияла на количество посещений и выборы метода лечения пациентов с мочекаменной болезнью и особенно камнями мочеточника. Во время COVID-19 большинство урологов изменили свою рутинную клиническую практику и подходы к плановому хирургическому лечению.

Рекомендации и приоритетность эндоурологических хирургических вмешательств варьируются в зависимости от региона. В России опубликованы временные методические рекомендации под руководством академика Дмитрия Юрьевича Пушкаря, согласно которым целесообразно перенести сроки оперативного лечения для пациентов с неонкологическими заболеваниями, не угрожающими жизни, до восстановления благоприятной эпидемиологической обстановки [ZhenhuaL., LiboM.etal., Urologia, 2021].

Нужно заметить, что пандемия COVID-19 не привела к уменьшению количества пациентов с почечной коликой. В период пандемии ее преимущественно следует лечить с помощью медикаментозной экспульсивной терапии при наличии надлежащего контроля боли с тщательным последующим наблюдением. У пациентов отмечаются более выраженный лейкоцитоз, уровень креатинина, увеличение степени гидронефротической трансформации и более высокая частота осложнений. Во время пандемии отмечен рост неотложных процедур по сравнению со средним показателем за соответствующий период трех предыдущих лет [F.Korkesetall.IntBrazJUrol. 2022Jan-Feb;48(1):101-109].

При наличии нескольких тревожных признаков МКБ вмешательство должно быть выполнено в течение 24 часов, чтобы предотвратить необратимое повреждение почек, прогрессирование заболевания или даже смерть. Радикальное лечение камней предпочтительно временному дренированию, чтобы уменьшить число госпитализаций, за исключением случаев наличия инфекции или планируемого этапного лечения. Если же риски пособия перевешивают преимущества для пациента, рекомендуется отложить операцию [RaheemA.A.etal., AfrJUrol,2020].

В 2022 году опубликованы данные по консенсусу (позиции 53 ключевых лидеров общественного мнения в Эндоурологическом обществе из 36 стран). Он достигнут по 64 из 84 (76%) вопросов [K.B. Scotland, JofEndourol, 2022].

Выводы консенсуса:

1. по возможности, консультации должны проводиться дистанционно;
2. инвазивные хирургические вмешательства у пациентов с мочекаменной болезнью следует проводить в ситуациях высокого риска (инфекция, почечная недостаточность и т. д.);
3. для предотвращения аэрозолизации спинальная анестезия предпочтительнее общей;
4. лечение бессимптомных камней в почках следует отложить;
5. первичное окончательное лечение обструктивных или симптоматических камней (как почечных, так и мочеточниковых) предпочтительнее временного дренирования;
6. экстракорпоральную ударно-волновую литотрипсию следует применять при обструктивных камнях мочеточника.

Также выделяется ряд факторов риска развития мочекаменной  болезни  на фоне коронавирусной инфекции [BrownC. M. etal., UrolRes, 1994; RobertsonW.G.,Urolithiasis, 2015; AsplinJ.R.,InvestUrol,1978].

1. пресыщение мочи литогенными ионами и анионами, приводящее к оксида- тивному стрессу, повреждению канальцевого эпителия и базальной мембраны петли Генле, прямых кровеносных или лимфатических сосудов, может обеспечить условия для образования мочевых кристаллов;
2. нарушение интраренального кровотока и транспорта мочи — чем дальше перенасыщенный раствор находится в покое, тем выше вероятность осаждения кристаллов;
3. дефицит ингибиторов кристаллизации и агрегации кристаллов (эффект сомнителен, поскольку может быть подавлен высокими концентрациями минералов в перенасыщенной моче), присутствие активаторов камнеобразования (мочевая кислота, уромодулин);
4. стойкие изменения pH мочи;
5. локальные анатомические и функциональные изменения.

Одной из наиболее опасных особенностей COVID-19 является цитокиновый шторм — реакция иммунной системы, при которой наблюдается повышенное количество провоспалительных цитокинов. Также при вирусной инфекции наблюдается склонность системы гемостаза больных к гиперкоагуляции крови и избыточному тромбообразованию и тромбовоспалению, приводящему к развитию артериальных и венозных тромбозов. Вместе с тем характерны гиперактивация иммунной системы, повреждение сосудистого эндотелия и эритроцитов у больных COVID-19 [TerposE.etal., ObstGynReproduct, 2020; ConnorsJ.M.etal., JThrombHaemost,2020;Бурячковская Л. И. и соавт., ConsilliumMedicum,2021].

Пресыщение мочи камнеобразующими ионами и анионами (Са, Ох, ГАП) может вызвать травму клеток почечных канальцев и базальной мембраны, в результате митохондриальной дисфункции — развивается оксидативный стресс.

Как следствие, вспышки COVID-19 могут создавать экономические проблемы, ограниченная доступность или проблемы с санитарией способны стать причинами нежелательных изменений в диете. Также характерное изменение некоторых питьевых и пищевых привычек пациентов может способствовать снижению потребления соли, белка, фруктов и овощей. Следовательно, важность качественной диеты нужно по возможности обсуждать со всеми пациентами [BaggaH.S.etal.,UrolClinNorthAm,2013;Воробьева Е. Н., Атеросклероз, 2010; TavasoliS.,En- vironHealthPrevMed, 2021].

В исследовании Stroller V. L. et al. от 2004 года предполагалась этиологическая связь сосудистого компонента vasa recta с образованием камней в почках [Stoller L., J Urol, 2004]. Как следствие, турбулентность потока крови в основании почечного сосочка предрасполагает к развитию воспаления, стимулированию атеросклероза и кальцификации. Гиперосмолярная микросреда может привести к накоплению воспалительных цитокинов.

Характерно уменьшение градиента кислородной емкости от коры почки до окончания сосочка [Edwards A. et al., Am J Physiol, Renal Physiol, 2011; Welch W. J. et al., Kidney Int, 2001].

Как подчеркнул Владимир Степанович, эндотелиальная дисфункция (системная патология состояния эндотелия) — это ключевое звено в патогенезе многих заболеваний и их осложнений, таких как сахарный диабет, ожирение, гиперлипидемия, заболевания почек и печени, воспалительные и инфекционные заболевания. Общепризнано, что основным фактором повреждения эндотелия сосуда является активизация процесса воспаления в интиме сосудов, и этот процесс сопровождается образованием свободных радикалов [BaggaH.S.etal.,UrolClinNorthAm,2013]. Нарушение кровотока может привести к атеросклеротическим изменениям и кальцификации в стенке сосуда и базальной мембране петель Генле с последующим разрастанием глубоко в интерстиций сосочка и формированием бляшки.

На сегодня задокументирована связь между эндотелиальной дисфункцией и мочекаменной болезнью. В исследовании 2010 года, проведенного под руководством Петра Витальевича Глыбочко, авторы указали на значительное повышение уровня маркеров эндотелиальной дисфункции в сыворотке крови, свидетельствующее о сосуществовании эндотелиальной дисфункции у пациентов при МКБ [GlybochkoP.V.etal.,Urologiia, 2010]. В 2017 году Yencilek E. и соавторы продемонстрировали и подтвердили наличие эндотелиальной дисфункции у людей с МКБ [YencilekE.etal.,Urolithiasis, 2017].

Особенность строения vasa recta — их стенка состоит из одного слоя эндотелиальных клеток, роль их адвентиции выполняет интерстициальная ткань. Пульсация внутрипочечных сосудов создает пульсовую волну в канальцах, способствуя продвижению мочи в сторону наименьшего сопротивления (из нисходящего отдела петли Генле в восходящий, из канальцев в собирательные трубочки, дальше — в канальцы Беллини и почечные чашечки) [RobertsonW.G.,Urolithiasis, 2015].

Также отмечается характерная гиперактивация иммунной системы. Предполагается, что отложение гидроксиапатита в почке происходит в качестве защитного механизма для уменьшения почечного воспаления, при вторичной гипероксалурии или многократном воздействии кристаллурии CaOx, вызывающих сильный иммунологический ответ.

Таким образом, можно сделать несколько выводов:

1. камни CaOx образуются и рецидивируют из-за активации воспалительных промоторов в почке;
2. воспалительные (М1) макрофаги являются важным модулятором образования СаОх-камня;
3. противовоспалительные, заживляющие (М2) макрофаги предотвращают СаОх-индуцированное воспалительное повреждение;
4. макрофаги М1 и М2 играют противоположные роли в развитии нефролитиаза.

Модуляция иммунного ответа может обеспечить средства как для активации, так и для предотвращения рецидивов камнеобразования у определенных лиц [Dominguez-GutierrezP.R.etal.,CurrentOpinUrol,2020].

Следовательно, пресыщение мочи камнеобразующими веществами, нарушение интраренального кровотока и скорости продвижения мочи, выраженность гипоксии, активность оксидативного стресса, интерстициального воспаления и клеточной травмы создают предпосылки для образования, агрегации и агглюти- нации кристаллов.

Для COVID-19 характерны:

1. нарушения реакций иммунной системы — повышенное количество провос- палительных цитокинов;
2. нарушения кровообращения в различных органах в результате тромбовос- паления, развития артериальных и венозных тромбозов;
3. повреждение сосудистого эндотелия и эритроцитов;
4. гиперактивация иммунной системы.

В итоге, у больных, перенесших COVID-19, возрастает вероятность риска инициации камнеобразования [KhanS.R.etal.,AmJPathol, 1982].

Как напомнил Владимир Степанович, мочевыводящие пути в принципе нестерильны, каждый человек имеет сложную микробную сеть в мочевыводящих путях, и любой дисбаланс может играть важную роль в развитии симптомов и заболеваний даже при функциональных расстройствах. У пациентов с почечными камнями наблюдается выраженный дисбактериоз (низкое разнообразие) микробиоты мочи — в первую очередь, на основе кальция.

Антибактериальная терапия COVID-19 ведёт к нарушению микробиома индивидуума: уропатогены могут изменять химический состав мочи и усиливать литогенные свойства мочи, а также приводят к повреждению слизистой канальца и усиливают адгезию кристалла к канальцевым клеткам. Эндотоксины являются ещё одним фактором, предположительно участвующим в патогенезе за счет воспаления, увеличения проницаемости кровеносных и лимфатических сосудов. Уропатогены могут способствовать камнеобразованию за счет тенденции образовывать биоплёнки. Особенного внимания требует фосфатный инфекционный нефролитиаз.

Пероральные цефалоспорины, фторхинолоны, сульфаты, нитрофурантоин и пенициллины широкого спектра связаны с повышением скорректированных шансов развития нефролитиаза среди детей и взрослых. Антибиотики индуцируют изменения канальцевого обмена литогенных веществ. Имеется также тенденция к снижению цитрата мочи и значения рН среди тех, кто принимал антибиотики. Можно сделать вывод, что использование антибиотиков в общей сложности в течение двух и более месяцев в раннем и среднем взрослом возрасте самостоятельно связано с более высоким последующим риском развития почечных камней в дальнейшей жизни [SternJ.M.etal.,Urolithiasis, 2016].

Ряд особенностей течения болезни наблюдается при «инфекционных» фосфатных камнях.

Уреазопродуцирующая микрофлора, разрушая мочевину, приводит к чрезмерному образованию аммиака и углекислого газа, которые гидродизуются в аммиак и бикарбонат, подщелачивая мочу. Наличие инфекции и воспаление приводят к повышению секреции слизи, которая выступает матрицей для агрегации кристаллов. Кристаллизация аммония и магния в щелочной среде не имеет локализованной начальной точки и может встречаться одновременно по всей чашечно-лоханочной системе и мочевыводящих путях. Струвитные камни растут чрезвычайно быстро, коралловидные камни могут формироваться всего за несколько недель. Следствия этих факторов — фосфатный нефролитиаз и щелочные циститы.

У «инфекционных» камней есть ряд характерных особенностей лечения [Tahri Toxicology,2018]:

• распространенные антибиотики с трудом проникают внутрь камня, чтобы обеспечить антибактериальный эффект до и после операции;
• карбапенемовые антибиотики, широко используются в случаях тяжёлых инфекций и мультирезистентных инфекций;
• однако ежегодно увеличивается резистентность к ним;
• кроме того, последние исследования показывают, что карбапенемовые антибиотики обладают нейротоксичностью и могут усугубить образование камней в почках;
• при оставлении инфицированных камней/ фрагментов практически невозможно искоренить инфекцию и добиться стерилизации мочи;
• но даже если стерилизация мочи может быть достигнута антибактериальной терапией, то реинфекция может отмечаться очень часто, так как бактериальная флора находится не только в биоплёнках, но и в структуре самого камня;
• необходимо полное удаление инфекционных — струвитных камней;
• важен посев удаленного мочевого камня для эффективной послеоперационной антибактериальной терапии;
• длительный курс антибактериальной терапии в соответствии с выявленным возбудителем и его чувствительностью к антибиотикам;
• длительное подкисление мочи — метионин, аскорбиновая кислота (≈ 1000 мг (500–2000 мг));
• ацетогидроксамовая кислота для пациентов с остаточными или рецидивирующими струвитными камнями может быть предложена только после того, как хирургические варианты лечения исчерпаны (62% пациентов прекращает терапию из-за побочных эффектов);
• при смешанном «инфекционном» и метаболическом камне показано проведение метаболической оценки и соответствующая коррекция выявленных нарушений.

Таким образом, влияние COVID-19 на почки и камнеобразование можно считать неоспоримым, однако некоторые аспекты коронавирусной инфекции при МКБ еще требуют продолжения исследований. Пациентам, перенесшим корона- вирусную инфекцию, может быть целесообразным применение комплексов для улучшения функционального состояния мочевыводящих путей.

Материалподготовила Болдырева Ю.Г.