Robert A. Gardiner, Christopher Sweeney, Wayne D.Tilley.
University of Queensland Centre for Clinical Research and Department of Urology, Royal Brisbane and Women’s Hospital, Queensland, Australia.
В практику ведения рака предстательной железы прочно вошла манипуляция андрогенным статусом пациента, начиная от неоадъювантной андрогенной депривационной терапии (АДТ) в комбинации с лучевой терапией для пациентов с местнораспространенным заболеванием средней и высокой степени риска, заканчивая различными вариантами АДТ у пациентов с нелокализованными и метастатическими заболеваниями. Комбинации включают в себя продолжительную и интермиттирующую монотерапию, а также комбинированную андрогенную блокаду при гормонозависимом раке, как при добавлении, так и при отмене одного из терапевтических агентов при краткосрочном ответе кастрационно-резистентного рака предстательной железы.
Несмотря на превосходный ответ на АДТ (более 90%), эти терапии оканчиваются безуспешностью в связи с развитием кастрационно-резистентного рака предстательной железы. Доклинические и клинические данные показали, что сигнальный путь рецепторов к андрогенам не является единственным существующим, и продолжает инициировать андрогенные сигналы после безуспешной терапии агонистами андрогенов, несмотря на кастрационный уровень циркулирующих андрогенов. Гиперэкспрессия, амплификация, мутация и альтерирующие взаимодействия андрогенных рецепторов могут привести к сенсибилизации андрогеновых рецепторов к более низкому уровню лигандов, приводя, таким образом, к неудачности гормонотерапии. Было недавно отображено, что интратуморальный уровень андрогенов при кастрационно-резистентном раке предстательной железы значительно стимулирует опухолевый рост, что говорит о том, что локальный синтез андрогенов является другим механизмом поддержания сигнального пути андрогеновых рецепторов при кастрационном воздействии. Клиническая важность этих находок была отображена в недавних отчетах о клинической эффективности абиратерона ацетата, необратимого ингибитора α-гидроксилазы/С 17,2 лиазы, который блокирует синтез андрогенов у пациентов с распространенным раком простаты.
Таким образом, у мужчин с кастрационно-резистентным раком предстательной железы, назначение тестостерона оказалось контринтуитивным. Однако, несмотря на утверждение данного журнала, Morris et al, из центра рака имени Sloan-Kettering, доложили о 1 фазе исследования высоких доз экзогенного тестостерона у мужчин с метастатическим кастрационно-резистентным раком простаты. Это исследование основано на доклинических исследованиях андроген-независимых клеточных линий и находок на моделях животных. Согласно отчетам о безопасности применения экзогенных андрогенов для увеличения терапевтической эффективности при раке простаты, Morris et al демонстрировали, что назначение экзогенного тестостерона мужчинам с кастрационно-резистентным раком предстательной железы безопасно при проведении тщательного мониторинга.
После публикации Morris et al в журнале, стала доступна электронная публикация другого исследования - Szumelwitz et al из Университета Чикаго. Его участники находились на более ранней стадии развития кастрационной резистентности, чем в исследовании Morris, и также получали тестостерон местно. Оба дизайна исследования оценивали безопасность назначения экзогенного тестостерона. Только у одного из 15 пациентов отмечалась кардиотоксичность 4 степени; в когорте Morris у одного пациента с наличием в анамнезе эпидурального заболевания, развилась спинальная компрессия, но без неврологической симптоматики. Так как показанием был эффект со стороны опухоли в обоих исследований (со снижением PSA у 7 из 12 человек у Morris, и у 3 из 15 пациентов в исследовании Szumelwitz et al), эти находки привели к дальнейшим исследованиям потенциальных терапевтических эффектов терапии экзогенным тестостероном у некоторых пациентов с кастрационно-резистентным раком предстательной железы.
Примечательной находкой Morris et al явилось то, что, несмотря на трехкратное применение тестостерона, уровень тестостерона не превышал нормальные значения. Szumelwitz et al получили подобные данные. Это может частично объяснить тот факт, что ни один из 12 пациентов не имел объективного ответа. Как было отмечено авторами, рост рака предстательной железы стимулируется более низкими дозами андрогенов, чем те, которые приводили к репрессии роста. Таким образом, в то время как неудача в достижении супрафизиологического уровня тестостерона может влиять на опухолевый ответ в обоих исследованиях, это может случайно явиться объективным тестом на безопасность. Кроме того, очень трудно оценить онкологический терапевтический эффект, так как пациенты очень гетерогенны в связи с различной частотой прогрессии перед началом лечения. Пять из 12 пациентов прогрессировали во время предшествующей терапии таксанами, вдобавок к различным методам лечения и режимам мониторирования.
Morris et al произвели тщательный анализ этих и других ограничений, с ингибиторами 5-альфа редуктазы в качестве возможного метода повышения уровня тестостерона. Другой альтернативой могло стать введение тестостерона парентерально посредством внутримышечных инъекций. Наиболее легкой формой является депонированная форма, что приводит к супрафизиологической дозе более 14 d, но в отличие трансдермального ежедневного введения, депонированная форма не может быть выведена из организма пациента при прогрессии симптомов, вызванной тестостероном. Это может быть минимизировано путем лечения пациентов только с отсутствием радиологических признаков заболевания, и это приводит к вопросу, могут ли пульсовые супрафизиологические уровни быть более цитотоксичны, чем продолжительное назначение трансдермального тестостерона. При необходимости подобная оценка может быть сделана в формальном клиническом исследовании безопасности.
Morris et al также предположили стратегии для определения пациентов перед началом лечения, которые могут ответить на терапию с большей вероятностью. Одно предположение заключается в использовании позитронной эмиссионной томографии с дигидротестостероном меченым фтором для визуализации и определения пациентов с повышенной регуляцией адренорецепторов при кастрационно-резистентном раке предстательной железы. Дальнейшей стратегией является оценка амплификации гена андрогеновых рецепторов в циркулирующих клетках кастрационно-резистентного рака простаты, 40% пациентов с прогрессирующим кастрационно-резистентным раком имели амплификацию андрогеновых рецепторов в циркулирующих опухолевых клетках [9, 10].
Таким образом, дальнейший анализ отклонений в андрогеновых рецепторах при кастрационно-резистентном раке предстательной железы необходим для определения тех пациентов, которые могут иметь успешные результаты от терапии высокими дозами тестостерона. Необходимы совместные молекулярные и клинические исследования для максимализации потенциала таргетной андроген-рецепторной терапии перед её рекомендацией для использования в рутинной клинической практике.
Комментарии