Phase 2 trial of single-agent everolimus in chemotherapy-naive patients with castration-resistant prostate cancer (SAKK 08/08)
Templeton AJ, Dutoit V, Cathomas R, Rothermundt C, Bärtschi D, Dröge C, Gautschi O, Borner M, Fechter E, Stenner F, Winterhalder R, Müller B, Schiess R, Wild PJ, Rüschoff JH, Thalmann G, Dietrich PY, Aebersold R, Klingbiel D, Gillessen S; Swiss Group for Clinical Cancer Research (SAKK).
Department of Medical Oncology, Kantonsspital St. Gallen, St. Gallen, Switzerland.
Ген-супрессор опухоли, гомолог фосфатазы и ангиотензина (PTEN) дерегулирован во многих случаях распространенного рака предстательной железы, что приводит к активации пути фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K)-Akt-мишени рапамицина млекопитающих (MTOR) и, таким образом, увеличивает выживаемость клеток.
Цель:
Оценка механизма действия эверолимуса, ингибитора mTOR, у пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы (мКРРПЖ), а также изучение потенциально предиктивных биомаркеров сыворотки протеомикой, значения статуса PTEN в опухолевой ткани и влияния эверолимуса на субпопуляции и функции иммунных клеток.
Дизайн, установки и участники:
В общей сложности 37 ранее не получавших химиотерапии больных с мКРРПЖ и прогрессирующим заболеванием были включены в данное исследование 2 фазы с одной группой (идентификатор ClinicalTrials.gov NCT00976755).
Вмешательство:
Эверолимус непрерывно вводили в дозе 10 мг в день.
Результаты измерений и статистический анализ
Первичной конечной точкой была выживаемость без прогрессирования заболевания (ВБПЗ) в течение 12 недель, определяющаяся как отсутствие простат-специфического антигена (ПСА), рентгенографической или клинической прогрессии. Группы сравнивали с помощью теста Вилкоксона или точного критерия Фишера для непрерывных и дискретных переменных соответственно. Конечные точки времени до наступления события были проанализированы с помощью метода Каплана-Мейера и одномерной регрессии Кокса.
Результаты и ограничения:
В общей сложности 13 пациентов (35%, 95% доверительный интервал, 20-53) достигли первичной конечной точки. Подтвержденный ответ ПСА ≥ 50% наблюдался у двух (5%), а еще у четырех (11%) снижение ПСА достигло ≥ 30%. Более высокие уровни карбоксипептидазы М и аполипопротеина B сыворотки крови были прогностическими факторами достижения первичной конечной точки. Делеция PTEN была связана с более длительным ВБПЗ и ответом. Лечение было связано с дозозависимым уменьшением количества CD3, CD4 и CD8 Т-лимфоцитов, пролиферации CD8 и увеличением регуляторных Т-клеток. Малый размер выборки представлял собой главное ограничение исследования.
Выводы:
Активность эверолимуса в когорте неотобранных пациентов с мКРРПЖ умеренная, делеция PTEN может быть предиктором ответа. Некоторые гликопротеины сыворотки находились в состоянии предсказания ВБПЗ через 12 недель. Проспективная валидация этих потенциальных биомаркеров оправдана.
Регистрация исследования:
Исследование было зарегистрировано на ClinicalTrials.gov с идентификатором NCT00976755. Результаты этого исследования были представлены, в частности на 47-м ежегодном собрании Американского общества клинической онкологии (3-7 июня 2011; Чикаго, Иллинойс, США) и ежегодном собрании немецких, австрийских и швейцарских обществ онкологии и гематологии (с 30 сентября по 4 октября 2011 года; Базель, Швейцария).
Комментарии