Актуальность

Отсутствуют биомаркеры, способные прогнозировать исход при таргетной терапии по поводу метастатического светлоклеточного рака почки (мскПКР). Это может быть обусловлено тем, что при терапии происходят динамические молекулярные изменения.

Цель

Исследовать, коррелируют ли динамические, вызванные таргетной терапией молекулярные изменения с исходом мскПКР.

Дизайн, условия и участники исследования

Несколько замороженных образцов ткани первичных опухолей были взяты у пациентов с мскПКР, не получавших сунитиниб (n = 22), и у пациентов с мскПКР, получавших сунитиниб (n = 23), с целью протеомного анализа. Парные образцы от когорты (n = 86) не леченных и леченных сунитинибом/пазопанибом пациентов с мскПКР использовались для валидации. Для подтверждения находок использовался анализ сравнительной геномной гибридизации (СГГ) и РНК-интерференции (РНКи).

Проведённые вмешательства

Три курса сунитиниба в дозе 50 мг (4 недели приёма, 2 недели «отдыха»).

Определение результатов и статистический анализ

Экспрессию белков оценивали с помощью белковых массивов с обращённой фазой (набор тренировки) и иммунофлюоресцентного автоматизированного количественного анализа (набор валидации).

Результаты и ограничения

Различная экспрессия в группах образцов от не леченных пациентов и от леченных сунитинибом пациентов отмечена для 30 из 55 белков (p < 0.05 для каждого). Белок B-клеточной CLL лимфомы — 2 (BCL2), mutL-гомолог-1 (MLH1), карбоангидраза-9 (КА9) и механическая мишень рапамицина (mTOR) (серин/треонин-киназа) имели как повышенную внутриопухолевую вариабельность, так и значительно различную экспрессию при терапии. Когорта валидации подтвердила увеличение экспрессии CA9 при терапии. Мультивариабельный анализ показал, что высокая экспрессия CA9 после лечения ассоциирована с лучшей выживаемостью (отношение рисков: 0.48; 95%-ный доверительный интервал, 0.26-0.87; p = 0.02). Профили массивов СГГ показали, что сунитиниб был ассоциирован со значительной региональной потерей CA9. При РНКи заглушение CA9 в двух клеточных линиях подавляло антипролиферативное действие сунитиниба. Недостатками исследования являются отбор специфического белка для анализа и специфические временные точки, в которые проводился анализ ткани, на которую повлияло лечение.

Заключение

Уровни CA9 увеличиваются при таргетной терапии при мскПКР. Низкие уровни CA9 ассоциированы с плохим прогнозом и возможной резистентностью, как продемонстрировала когорта валидации.

Ключевые слова: рак почки, биомаркер, VEGF TKI, CA9.

Carbonic Anhydrase 9 Expression Increases with Vascular Endothelial Growth Factor–Targeted Therapy and Is Predictive of Outcome in Metastatic Clear Cell Renal Cancer

By: Grant D. Stewart a b , Fiach C. O’Mahony a b , Alexander Laird a b d , Sukaina Rashid c , Sarah A. Martin c , Lel Eory d , Alexander L.R. Lubbock d , Jyoti Nanda a b , Marie O’Donnell a b , Alan Mackay e , Peter Mullen f , S. Alan McNeill a b , Antony C.P. Riddick a b , Michael Aitchison b g , Daniel Berney c , Axel Bex h , Ian M. Overton d , David J. Harrison a b f and Thomas Powles i

• a Edinburgh Urological Cancer Group, Institute of Genetics and Molecular Medicine, University of Edinburgh, Edinburgh, UK
• b Scottish Collaboration On Translational Research into Renal Cell Cancer, UK
• c Department of Molecular Oncology, Barts Cancer Institute, Queen Mary University of London, London, UK
• d MRC Human Genetics Unit, MRC IGMM, University of Edinburgh, Edinburgh, UK
• e The Institute of Cancer Research, London, UK
• f School of Medicine, University of St Andrews, St Andrews, Fife, UK
• g Royal Free Hospital, London, UK
• h Netherlands Cancer Institute, Amsterdam, The Netherlands
• i Barts Cancer Institute, Experimental Cancer Medicine Centre, Queen Mary University of London, London, UK

European Urology, Volume 66 Issue 5, November 2014, Pages 956-963

Keywords: Renal cancer, Biomarker, VEGF TKI, CA9

Автор перевода: Шатылко Тарас Валерьевич