Актуальность
Химиотерапия может оказывать иммуномодулирующий эффект, положительным образом комбинируясь с блокадой иммунных контрольных точек. Фармакодинамическое действие таких комбинаций и потенциальные предиктивные биомаркеры результатов их применения остаются неизученными.
Цель исследования
Определить безопасность, эффективность и иммуномодулирующие свойства гемцитабина и цисплатина (GC) в сочетании с ипилимумабом, и изучить влияние альтераций генов ответа на повреждение соматической ДНК на противоопухолевую активность.
Дизайн, условия и участники исследований
Многоцентровое одногрупповое исследование 2 фазы с участием 36 пациентов с метастатическим уротелиальным раком без предшествующей химиотерапии. Серийно выполнялась проточная цитометрия периферической крови у всех пациентов, и секвенирование целого экзома архивной опухолевой ткани выполнялось у 28 / 36 пациентов.
Проведённые вмешательства
Два цикла GC, за которыми следовало четыре цикла GC с ипилимумабом.
Определение результатов и статистический анализ
Основной конечной точкой была 1-летняя общая выживаемость (ОВ). Вторичные конечные точки включали безопасность, частоту объективного ответа и выживаемость без прогрессирования.
Результаты и ограничения
Нежелательные явления ≥ 3 степени отмечались у 81% пациентов, большинство из них были гематологическими. Частота объективного ответа составила 69%, а 1-летняя ОВ составила 61% (нижняя граница 90%-ного доверительного интервала: 51%). При эксплоративном анализе не было значимых изменений по составу и частоте циркулирующих имменных клеток после самостоятельной GC. Однако, отмечалась значимая экспансия циркулирующих CD4-клеток при добавлении ипилимумаба, что коррелировало с лучшей выживаемостью. Частота ответа была значительно выше у пациентов с неблагоприятными мутациями ответа на повреждение соматической ДНК (чувствительность = 47.6%, специфичность = 100%, положительная предиктивная ценность = 100%, отрицательная предиктивная ценность = 38.9%). Ограничения связаны с объёмом выборки и одногрупповым дизайном.
Заключение
GC + ипилимумаб не достигли первичной конечной точки, за которую была взята нижняя граница 90%-ного доверительного интервала для однолетней ОВ > 60%. Однако, в контексте небольшого одногруппового исследования результаты могут быть использованы для информирования современных подходов, в которых комбинируется химиотерапия с иммунотерапией, с точки зрения реализуемости, понимания цитотоксических механизмов и потенциальных предиктивных биомаркеров.
Ключевые слова: уротелиальный рак, иммунотерапия, CTLA-4, гемцитабин, цисплатин, химиотерапия, ответ на повреждение ДНК, DDR, метастатический.
Phase 2 Trial of Gemcitabine, Cisplatin, plus Ipilimumab in Patients with Metastatic Urothelial Cancer and Impact of DNA Damage Response Gene Mutations on Outcomes
By: Matthew D. Galsky, Huan Wang, Noah M. Hahn, Przemyslaw Twardowski, Sumanta K. Pal, Costantine Albany, Mark T. Fleming, Alexander Starodub, Ralph J. Hauke, Menggang Yu, Qianqian Zhao, Guru Sonpavde, Michael J. Donovan, Vaibhav G. Patel, John P. Sfakianos, Josep Domingo-Domenech, William K. Oh, Nicholas Akers, Bojan Losic, Sacha Gnjatic, Eric E. Schadt, Rong Chen, Seunghee Kim-Schulze, Nina Bhardwaj, Andrew V. Uzilov
European Urology, Volume 73 Issue 5, May 2018, Pages 751–759
Keywords: Urothelial cancer, Immunotherapy, CTLA-4, Gemcitabine, Cisplatin, Chemotherapy, DNA damage response, DDR, Metastatic
Автор перевода: Шатылко Тарас Валерьевич
Комментарии