Актуальность
Светлоклеточный почечноклеточный рак (скПКР) демонстрирует подавленную функцию митохондрий и предпочтение в отношении гликолиза даже в условиях нормоксии, что стимулирует пролиферацию и подавляет апоптоз. Резистентность скПКР к терапии обусловлена конституционно-обусловленной экспрессией индуцируемого гипоксией фактора (HIF) из-за генетической потери фактора фон Хиппель-Линдау. Помимо стимуляции ангиогенеза, HIF подавляет митохондриальную функцию, индуцируя киназу пируватдегидрогеназы (PDK), которая является «сторожевым» ферментом для митохондриального окисления глюкозы.
Цель исследования
Обратить митохондриальную супрессию в скПКР с помощью PDK-ингибитора дихлорацетата (DCA).
Дизайн, условия и участники исследования
Образцы тканей, удалённых при радикальной нефрэктомии у пациентов с скПКР, оценивались на предмет экспрессии PDK. Для механистических исследований использовались клеточная линия скПКР 786-O и две животные модели (курица in ovo и мышиные ксенографты).
Определение результатов и статистический анализ
Функция митохондрий, пролиферация, апоптоз, активность транскрипции HIF, ангиогенез и размер опухоли определялись in vitro и in vivo. Для статистического анализа использовались t-тест независимых выборок и вариативный анализ.
Результаты
Активность PDK была повышена в клетках 786-O и в скПКР по сравнению с нормальной почечной тканью у тех же пациентов. DCA реактивировал митохондриальную функцию (активация клеточного дыхания, увеличение концентрации метаболитов цикла Кребса, таких как α-кетоглутарат [ко-фактор для фактора, подавляющего HIF], и митохондриальных активных форм кислорода), повышал активность p53 и апоптоза, и снижал пролиферацию клеток 786-O. DCA снижал активность транскрипции HIF FIH-независимым образом, подавляя ангиогенез in vitro. DCA уменьшал размер опухоли и ангиогенез in vivo у обеих животных моделей.
Заключение
DCA может обращать подавление митохондрий при скПКР и снижать активность транскрипции HIF, обходя его конституционно-обусловленную экспрессию. Предшествующий опыт его клинического применения у людей делает его привлекательным кандидатом для использования у пациентов с скПКР.
Ключевые слова: метаболическая модуляция, киназа пируватдегидрогеназы, эффект Варбурга, дихлорацетат.
Metabolic Modulation of Clear-cell Renal Cell Carcinoma with Dichloroacetate, an Inhibitor of Pyruvate Dehydrogenase Kinase
By: Adam Kinnaird, Peter Dromparis, Bruno Saleme, Vikram Gurtu, Kristalee Watson, Roxane Paulin, Sotirios Zervopoulos, Trevor Stenson, Gopinath Sutendra, Desmond B. Pink, Katia Carmine-Simmen, Ronald Moore, John D Lewis and Evangelos D. Michelakis
European Urology, Volume 69 Issue 4, April 2016, Pages 734-744
Keywords: Metabolic modulation, Pyruvate dehydrogenase kinase, Warburg effect, Dichloroacetate
Автор перевода: Шатылко Тарас Валерьевич
Комментарии