Хотя рак предстательной железы первоначально реагирует на андрогенно-абляционную терапию, часто происходит прогрессирование в кастрационно-резистентный рак предстательной железы (КРРПЖ). Ингибирование белка теплового шока (БТШ) 90 является рациональной терапевтической стратегией при КРРПЖ, которая таргетно действует на ключевые белки, такие как андрогенные рецепторы (АР) и протеинкиназы В (ПКВ); однако, большинство ингибиторов БТШ90 вызывают повышение уровня стрессовых белков, таких как БТШ27, которые повышают выживаемость клеток опухоли и устойчивость к лечению.
Цель
Мы предположили, что действие на цитопротекторный шаперон БТШ27 и БТШ90 может усилить стресс эндоплазматической сети (ЭС) и вызванную лечением гибель клеток при раке.
Дизайн, установки и участники
Индуцибельный и конститутивный БТШ27 и другие белки теплового шока были измерены в режиме реального времени посредством обратной транскриптазно-полимеразной цепной реакции и иммуноблотингом. Комбинации OGX-427 с ингибиторами БТШ90 были оценены in vitro для клеточного роста модели рака простаты LNCaP и апоптоза и in vivo в ксенотрансплантатных моделях КРРПЖ LNCaP.
Результат измерений и статистический анализ
Объемы опухолей сравнивались с использованием теста Крускала-Уоллиса. Общая выживаемость была проанализирована с помощью кривых Каплана-Мейера, статистическая значимость оценивалась с помощью лог-рангового теста.
Результаты и ограничения
Ингибиторы БТШ90 индуцируют экспрессию БТШ в опухолевых клетках и тканях дозо- и время-зависимым способом; в частности, уровни мРНК и белка БТШ27 увеличились в три раза. In vitro OGX-427 синергически усиливает БТШ90: ингибитор-индуцированное подавление роста клеток и апоптоз, индуцированный на 60%, что фиксировалось повышением суб-G1 фракции и поли (АДФ-рибоза) полимеразы расщепления.
Это сопровождалось снижением экспрессии белков теплового шока, ПКВ, АP, простат-специфического антигена и индукции маркеров стресса ЭС (расщепленный активированный транскрипционный фактор 6, глюкозо-регулированный белок 78 и повреждения ДНК-повреждение-индуцибельный транскрипт 3). In vivo, OGX-427 усиливал противораковые эффекты ингибитора БТШ90 PF-04929113 (per os, 25 мг/кг) ингибирования роста опухоли и продлевал выживание ксенотрансплантатов КРРПЖ LNCaP.
Выводы
БТШ90 ингибитор-опосредованная индукция экспрессии БТШ27 может быть ослаблена OGX-427, что приводит к увеличению стресса и апоптоза ЭС и синергического ингибирования роста опухоли КРРПЖ.
Резюме для пациентов
Это исследование поддерживает развитие таргетной терапии с использованием OGX-427 в комбинации с ингибиторами БТШ90 для улучшения результата при КРРП.
Ключевые слова: андрогенный рецептор; кастрационно-устойчивый рак простаты; БТШ27; ингибиция БТШ90; OGX-427.
Suppression of heat shock protein 27 using OGX 427 induces endoplasmic reticulum stress and potentiates heatshock protein 90 inhibitors to delay castrate-resistant prostate cancer
Lamoureux F1, Thomas C1, Yin MJ2, Fazli L1, Zoubeidi A1, Gleave ME3.
Комментарии