Актуальность
В наших поисковых работах мы ассоциировали мононуклеотидные полиморфизмы (МНП) в генах-кандидатах с эффективностью и токсичностью сунитиниба при метастатическом почечноклеточном раке (мПКР).
Цель исследования
Определить, будет ли ранее обнаруженная ассоциация МНП с сунитиниб-индуцированной токсичностью и эффективностью при мПКР подтверждена в большой когорте пациентов.
Дизайн, условия и участники исследования
Данные пациентов с мПКР, получавших сунитиниб, с доступным образцом ДНК были собраны из трёх поисковых исследований, проведённых в Соединённых Штатах Америки, Испании и Нидерландах. Всего 22 МНП и 6 гаплотипов 10 генов-кандидатов, связанных с фармакокинетикой и фармакодинамикой сунитиниба, были выбраны для проверки взаимосвязей.
Определение результатов и статистический анализ
МНП и гаплотипы были проверены на предмет взаимосвязей с токсичностью, снижением дозы, выживаемостью без прогрессирования (ВБП), общей выживаемостью (ОВ) и наилучшим объективным ответом.
Результаты и ограничения
Всего было включено 333 пациента. Мы подтвердили 2 из 22 ранее обнаруженных взаимосвязей с МНП. Наличие CYP3A5*1 было ассоциировано со снижением дозы (отношение рисков: 2.0; 95%-ный доверительный интервал [ДИ], 1.0–4.0, p = 0.039). Наличие CGT в гаплотипе ABCB1 было ассоциировано с увеличением ВБП (отношение рисков: 1.9; 95% ДИ, 1.3–2.6; p < 0.001) и оставалось значимым после проведения поправки Бонферрони. Эти взаимосвязи соответствуют предшествующим наблюдениям.
Заключение
Подтверждение ранее рассматривавшихся взаимосвязей между полиморфизмами в CYP3A5 и ABCB1 с токсичностью и эффективностью сунитиниба соответственно демонстрирует, что генотипирование этих генетических вариантов будет полезным для планирования и контроля лечения сунитинибом. Нужно проведение проспективного валидационного исследования для подтверждения наших находок, касающихся генетического полиморфизма ABCB1 и CYP3A5.
Ключевые слова: сунитиниб, фармакогенетика, метастатический почечноклеточный рак, мононуклеотидный полиморфизм, биомаркер, анализ взаимосвязей.
CYP3A5 and ABCB1 Polymorphisms as Predictors for Sunitinib Outcome in Metastatic Renal Cell Carcinoma
By: Meta H.M. Diekstra a b , Jesse J. Swen a b , Epie Boven b c , Daniel Castellano d e , Hans Gelderblom b f , Ron H.J. Mathijssen b g , Cristina Rodríguez-Antona h i , Jesus García-Donas e j , Brian I. Rini k and Henk-Jan Guchelaar a b
European Urology, Volume 68 Issue 4, October 2015, Pages 621-629
Keywords: Sunitinib, Pharmacogenetics, Metastatic renal cell carcinoma, Single nucleotide polymorphism, Biomarker, Association analysis
Автор перевода: Шатылко Тарас Валерьевич
Комментарии