Актуальность

Герминогенные опухоли яичка являются самой частой разновидностью рака, диагностируемой у молодых мужчин, а семиномы являются самым частым типом этих злокачественных опухолей. Не проводилось полного экзомного исследования на предмет генов, мутированных при семиномах, или на предмет общей частоты немолчащих соматических мутаций в этих опухолях.

Цель исследования

Целью исследования было проанализировать соматические мутации в семиномах, чтобы определить, какие затронуты гены, и выяснить частоту немолчащих мутаций.

Дизайн, условия и участники исследования

Восемь семином и соответствующих нормальных образцов ткани были получены хирургическим путём у восьми пациентов.

Проведённые вмешательства

Из образцов ткани была получена ДНК, массивное параллельное секвенирование экзома проводилось на ДНК-секвенаторах Illumina. Выполнялся также чиповый анализ количества копий на предмет мононуклеотидного полиморфизма для оценки альтераций количества копий.

Определение результатов и статистический анализ

Данные ДНК-секвенирования были проанализированы для выявления соматических мутаций, включая мононуклеотидные замещения, короткие вставки и делеции. Обнаруженные мутации были валидизированы при независимом секвенировании и в дальнейшем проверены на субклональность.

Результаты и ограничения

Частота несинонимичных соматических мутаций составила в среднем 0.31 мутаций на Mb. Мы обнаружили немолчащие соматические мутации в 96 генах, которые ранее не были известны как мутантные при семиномах, и некоторые из них могут быть драйверными мутациями. Множество мутаций, видимо, имелось в субклональных популяциях. Кроме того, два гена, KIT и KRAS, были задействованы каждый в двух опухолях вместе с мутациями, которые ранее отмечались в других видах рака и являются, предположительно, онкогенными.

Заключение

Наше исследование, будучи первым сообщением об экзомном секвенировании семином, выявило соматические мутации в 96 новых генах, некоторые из которых могут быть  потенциальными мишенями-драйверами. Более того, наши результаты демонстрируют, что частота мутаций в семиномах в пять раз превышает предыдущие оценки, но, тем не менее, остаётся низкой по сравнению с другими распространёнными видами рака. Схожая низкая частота мутаций наблюдается и в других раковых опухолях, которые также имеют отличные показатели ремиссии, достигаемые с помощью химиотерапии.

Ключевые слова: количество копий, экзомное секвенирование, герминогенные опухоли, KIT, KRAS, соматическая мутация, рак яичка.

Exome-wide Sequencing Shows Low Mutation Rates and Identifies Novel Mutated Genes in Seminomas

By: Ioana Cutcutache a b , Yuka Suzuki a b , Iain Beehuat Tan c d , Subhashini Ramgopal a b , Shenli Zhang b , Kalpana Ramnarayanan b , Anna Gan b e , Heng Hong Lee b e , Su Ting Tay b , Aikseng Ooi f , Choon Kiat Ong e , Jonathan T. Bolthouse g , Brian R. Lane g , John G. Anema g , Richard J. Kahnoski g , Patrick Tan b d h, Bin Tean Teh b e h and Steven G. Rozen a b

• a Centre for Computational Biology, Duke-NUS Graduate Medical School, Singapore
• b Program in Cancer and Stem Cell Biology, Duke-NUS Graduate Medical School, Singapore
• c Department of Medical Oncology, National Cancer Centre Singapore, Singapore
• d Genome Institute of Singapore, A*STAR, Singapore
• e Laboratory of Cancer Epigenome, Division of Medical Sciences, National Cancer Centre Singapore, Singapore
• f Laboratory of Interdisciplinary Renal Oncology, Van Andel Research Institute, Grand Rapids, MI, USA
• g Division of Urology, Spectrum Health Hospital System, Grand Rapids, MI, USA
• h Cancer Science Institute of Singapore, National University of Singapore, Singapore

European Urology, Volume 68 Issue 1, July 2015, Pages 77-83

Keywords: Copy number, Exome sequencing, Germ cell tumor, , Somatic mutation, Testicular cancer

Автор перевода: Шатылко Тарас Валерьевич