Актуальность
Герминальные мутации генов репарации ДНК по последним сообщениям встречаются у 8–12% пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы (мКРРПЖ). Неизвестно, ассоциированы ли эти мутации с иным ответом на терапию, действующую на рецепторы к андрогенам (АР).
Цель исследования
Определить клинический ответ пациентов с мКРРПЖ с герминальными дефектами репарации ДНК на терапию, действующую на АР, и установить, обнаруживается ли биаллельная потеря генов репарации ДНК в парных образцах циркулирующей опухолевой ДНК (цоДНК).
Дизайн, условия и участники исследования
Мы включили 319 пациентов с мКРРПЖ и провели прицельное герминальное секвенирование 22 генов репарации ДНК. У пациентов с вредоносными герминальными мутациями была также секвенирована внеклеточная ДНК плазмы.
Определение результатов и статистический анализ
Ответ со стороны простат-специфического антигена и прогрессия оценивались в зависимости от первичной андроген-депривационной терапии (АДТ) и последующей терапии мКРРПЖ с использованием анализа Каплана-Мейера.
Результаты и ограничения
Из числа 319 пациентов у 24 (7.5%) были вредоносные герминальные мутации, самой частой из которых была BRCA2 (n = 16). Пациенты (n = 22) с мутациями в генах, связанных с гомологичной рекомбинацией, были гетерогенны при первом обращении, но после начала АДТ прогрессировали до мКРРПЖ за срок, медиана которого составила 11.8 месяцев (95%-ный доверительный интервал [ДИ] 5.1–18.4). Медиана срока до прогрессии со стороны простат-специфического антигена при действующей на АР терапии первой линии в условиях мКРРПЖ составила 3.3 месяцев (95% ДИ 2.7-3.9). Десять из 11 подходящих пациентов с герминальными мутациями BRCA2 имели соматическую делецию интактного аллеля в цоДНК. Ограничением этого исследования является отсутствие формальной контрольной когорты для сравнения клинических результатов.
Заключение
Пациенты с мКРРПЖ, у которых были герминальные дефекты репарации ДНК, демонстрировали ослабленный ответ на терапию, действующую на АР. Биаллельная потеря генов была достоверно обнаружена в цоДНК, что предполагает, что эта выборка пациентов может быть с помощью жидкостной биопсии приоритизирована для получения терапии, влияющей на дефектную репарацию ДНК.
Ключевые слова: BRCA2, циркулирующая опухолевая ДНК, внеклеточная ДНК, жидкостная биопсия, энзалутамид, абиратерон, кастрационно-резистентный рак простаты, репарация ДНК.
Treatment Outcomes and Tumor Loss of Heterozygosity in Germline DNA Repair–deficient Prostate Cancer
By: Matti Annala, Werner J. Struss, Evan W. Warner, Kevin Beja, Gillian Vandekerkhove, Amanda Wong, Daniel Khalaf, Irma-Liisa Seppälä, Alan So, Gregory Lo, Rahul Aggarwal, Eric J. Small, Matti Nykter, Martin E. Gleave, Kim N. Chi, Alexander W. Wyatt
European Urology, Volume 72 Issue 1, July 2017, Pages 34–42
Keywords: BRCA2, Circulating tumor DNA, Cell-free DNA, Liquid biopsy, Enzalutamide, Abiraterone, Castration-resistant prostate cancer, DNA repair
Автор перевода: Шатылко Тарас Валерьевич
Комментарии