Актуальность

Глобальные различия во встречаемости рака предстательной железы (РПЖ) подчёркивают срочную необходимость в выявлении геномных аномалий при опухолях простаты в разных этнических популяциях, включая мужчин-азиатов.

Цель исследования

Систематически изучить геномную структуру и определить связанные с течением заболевания генетические альтерации при РПЖ.

Дизайн, условия и участники исследования

В исследовании секвенировался целый экзом и транскриптом в парных образцах опухолевой и доброкачественной ткани от 65 пациентов с РПЖ из Китая. Последующее глубокое прицельное секвенирование 293 РПЖ-релевантных генов было выполнено в другой когорте из 145 опухолей простаты.

Определение результатов и статистический анализ

Структура геномных альтераций при РПЖ была проанализирована с помощью интегрированного вычислительного алгоритма. Связь с прогрессированием РПЖ и выживаемостью была анализирована с помощью непараметрических тестов, log rank теста и мультивариабельного регрессионного анализа Кокса.

Результаты и ограничения

Мы продемонстрировали ассоциацию высокочастотной делеции CHD1 с низкой частотой слияния TMPRSS2-ERG и относительно высокой частотой мутаций генов с восходящей активацией рецепторов к андрогенам у китайских пациентов. Мы выявили пять предположительных кластеров генов - опухолевых супрессоров, подвергающихся делециям, и представили экспериментальную и клиническую доказательную базу в пользу того, что PCDH9, который подвергается делеции или потере примерно в 23% опухолей, функционирует как новый ген - опухолевый супрессор с прогностическим потенциалом при РПЖ. Более того, гены аксонального наведения часто были дисрегулированы, включая усиление / амплификацию гена PLXNA1 примерно в 17% опухолей. Анализ функциональных и клинических данных показал, что повышенная экспрессия PLXNA1 способствовала росту опухоли простаты и независимо прогнозировала биохимическое рецидивирование рака простаты, метастазирование и плохую выживаемость в многоцентровой когорте пациентов с РПЖ. Ограничением этого исследования является то, что другие генетические альтерации экспериментально не изучались.

Заключение

Есть общие и заметные генетические характеристики РПЖ у мужчин-китайцев и мужчин-европеоидов. Новые генетические альтерации в PCDH9 и PLXNA1 были ассоциированы с прогрессированием заболевания.

Ключевые слова: рак простаты у китайцев, секвенирование целого генома, RNA-seq, делеция CHD1, слияние TMPRSS2-ERG, мутация АР-коактиватора, кластер генов - опухолевых супрессоров с делецией, каскад аксонального наведения, прогноз, персонализированная медицина.

Whole-genome and Transcriptome Sequencing of Prostate Cancer Identify New Genetic Alterations Driving Disease

By: Shancheng Ren, Gong-Hong Wei, Dongbing Liu, Liguo Wang, Yong Hou, Shida Zhu, Lihua Peng, Qin Zhang, Yanbing Cheng, Hong Su, Xiuqing Zhou, Jibin Zhang, Fuqiang Li, Hancheng Zheng, Zhikun Zhao, Changjun Yin, Zengquan He, Xin Gao, Haiyen E. Zhau, Chia-Yi Chu, Jason Boyang Wu, Colin Collins, Stanislav V. Volik, Robert Bell, Jiaoti Huang, Kui Wu, Danfeng Xu, Dingwei Ye, Yongwei Yu, Lianhui Zhu, Meng Qiao, Hang-Mao Lee, Yuehong Yang, Yasheng Zhu, Xiaolei Shi, Rui Chen, Yang Wang, Weidong Xu, Yanqiong Cheng, Chuanliang Xu, Xu Gao, Tie Zhou, Bo Yang, Jianguo Hou, Li Liu, Zhensheng Zhang, Yao Zhu, Chao Qin, Pengfei Shao, Jun Pang, Leland W.K. Chung, Jianfeng Xu, Chin-Lee Wu, Weide Zhong, Xun Xu, Yingrui Li, Xiuqing Zhang, Jian Wang, Huanming Yang, Jun Wang, Haojie Huang, Yinghao Sun

• a Department of Urology, Shanghai Changhai Hospital, Second Military Medical University, Shanghai, China;
• b Biocenter Oulu, Faculty of Biochemistry and Molecular Medicine, University of Oulu, Oulu, Finland;
• c BGI-Shenzhen, Shenzhen, China;
• d China National GeneBank-Shenzhen, BGI-Shenzhen, Shenzhen, China;
• e Division of Biomedical Statistics and Informatics, Mayo Clinic College of Medicine, Rochester, MN, USA;
• f State Key Laboratory of Genetic Engineering, School of Life Sciences, Fudan University, Shanghai, China;
• g Division of Genomics and Bioinformatics, CUHK-BGI Innovation Institute of Trans-Omics, The Chinese University of Hong Kong, Hong Kong, China;
• h BGI Education Center, University of Chinese Academy of Sciences, Shenzhen, China;
• i School of Biological Science and Medical Engineering, Southeast University, Nanjing, China;
• j State Key Laboratory of Bioelectronics, Southeast University, Nanjing, China;
• k Department of Urology, The First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University, Nanjing, China;
• l Department of Urology, The Third Affiliated Hospital of Sun Yat-Sen University, Guangzhou, China;
• m Uro-Oncology Research Program, Department of Medicine, Samuel Oschin Comprehensive Cancer Institute, Cedars-Sinai Medical Center, Los Angeles, CA, USA;
• n Vancouver Prostate Centre and Department of Urologic Sciences, University of British Columbia, Vancouver, BC, Canada;
• o Department of Pathology and Laboratory Medicine, David Geffen School of Medicine, University of California, Los Angeles, CA, USA;
• p Department of Urology, Changzheng Hospital, Second Military Medical University, Shanghai, China;
• q Department of Urology, Fudan University Shanghai Cancer Center, Shanghai, China;
• r Department of Pathology, Shanghai Changhai Hospital, Second Military Medical University, Shanghai, China;
• s Program for Personalized Cancer Care, NorthShore University HealthSystem, Evanston, IL, USA;
• t Department of Pathology, Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA, USA;
• u Department of Urology, Guangdong Key Laboratory of Clinical Molecular Medicine and Diagnostics, Guangzhou First People’s Hospital, Guangzhou Medical University, Guangzhou, China;
• v James D. Watson Institute of Genome Sciences, Hangzhou, China;
• w Department of Biology, University of Copenhagen, Copenhagen, Denmark;
• x The Novo Nordisk Foundation Center for Basic Metabolic Research, University of Copenhagen, Copenhagen, Denmark;
• y King Abdulaziz University, Jeddah, Saudi Arabia;
• z Department of Biochemistry and Molecular Biology, Mayo Clinic College of Medicine, Rochester, MN, USA

European Urology, Volume 73, Issue 3 March 2018, Pages 322–339

Keywords: Chinese prostate cancer, Whole genome sequencing, RNA-seq, CHD1 deletion, TMPRSS2-ERG fusion, AR coactivator mutation, Clustered deleted tumor suppressor genes, Axon guidance pathway, Prognosis, Personalized medicine

Автор перевода: Шатылко Тарас Валерьевич