Андроген-депривационная терапия (АДТ) является стандартом лечения местно-распространенного или метастатического рака предстательной железы (РПЖ). У многих пациентов развивается устойчивость к кастрации (кастрационно-устойчивый РПЖ [КУРПЖ]) после примерно 2-3 лет лечения, с плохим прогнозом. Молекулярные механизмы, лежащие в основе прогрессирования КУРПЖ, неясны.

Цель

Провести количественное транскриптное профилирование опухоли до и после АДТ для идентифицирования функционально важных путей или генов андрогенной регуляции, которые могут быть возобновлены при КУРПЖ.

Дизайн, установки и участники

РНК-секвенсирование (РНК-секв) проводили на материалах с большим количеством опухолевой ткани после прицельной биопсии простаты семи пациентов с местно-распространенным или метастатическим РПЖ до и в течение 22 недель после начала АДТ. Дифференциально регулируемые гены были идентифицированы в парах лечения и дополнительно исследованы с помощью полимеразной цепной реакции количественной обратной транскриптазы (ПЦР-КОТ), в клеточных линиях и посредством иммуногистохимического анализа в отдельной группе пациентов с КУРПЖ. Функциональные анализы были использованы для определения эффекта модуляции сигнальных путей на клеточный фенотип.

Результат измерений и статистический анализ

Мы искали изменения экспрессии генов, влияющие на ключевые клеточные сигнальные пути, которые могут использоваться в качестве доказательства в модели клеточной линии кастрационно-устойчивого рака предстательной железы in vitro.

Результаты и ограничения

Мы определили АДТ-регулируемые сигнальные пути, в том числе сигнальный путь Wnt/β-катенин, и наблюдали избыточную экспрессию β-катенина в подгруппе иммуногистохимии КУРПЖ. Мы подтвердили у 6 из 12 (50%) пациентов пути метаболизма клеточных РНК LNCaP/LNCaP-AI при помощи ПЦР-КОТ, из которых 4 (67%) продемонстрировали изменение экспрессии в соответствии с данными РНК-секвенсирования.

Мы показали, что ингибитор танкиразы XAV939 (которая способствует деградации β-катенина) уменьшает андроген-независимый рост клеточной линии кастрационно-устойчивого рака простаты LNCaP-AI по сравнению с андроген-чувствительными клетками LNCaP через увеличение доли клеток в фазах G0/G1 и снижение в фазах S и G2/M. Наш протокол биопсии не учитывал неоднородность опухолей, путь ингибирования был ограничен фармакологическим подходом.

Выводы

РНК-секвенсирование парных образцов РПЖ обнаружило АДТ-регулируемые сигнальные пути. Подтверждение принципа ингибирования сигнального пути Wnt/β-катенин, который специфически тормозит прогрессию клеточного цикла и пролиферацию андроген-независимого РПЖ, требует дальнейшего исследования в качестве потенциальной мишени для терапии КУРПЖ.

Ключевые слова: андроген-депривационная терапия; кастрационно-устойчивый; рак предстательной железы; Wnt; β-катенин

Next-generation sequencing of advanced prostate cancer treated with androgen-deprivation therapy

Rajan P1, Sudbery IM2, Villasevil ME3, Mui E4, Fleming J4, Davis M5, Ahmad I3, Edwards J6, Sansom OJ4, Sims D2, Ponting CP2, Heger A2, McMenemin RM7,Pedley ID7, Leung HY8

Institute of Cancer Sciences, College of Medical, Veterinary and Life Sciences, University of Glasgow, Cancer Research UK Beatson Institute, Glasgow, UK; Cancer Research UK Beatson Institute, The Beatson Institute for Cancer Research, Glasgow, UK. Electronic address: p.rajan@beatson.gla.ac.uk.

Computational Genomics Analysis and Training Programme, Medical Research Council Functional Genomics Unit, Department of Physiology Anatomy and Genetics, University of Oxford, Oxford, UK.

Institute of Cancer Sciences, College of Medical, Veterinary and Life Sciences, University of Glasgow, Cancer Research UK Beatson Institute, Glasgow, UK; Cancer Research UK Beatson Institute, The Beatson Institute for Cancer Research, Glasgow, UK.

Cancer Research UK Beatson Institute, The Beatson Institute for Cancer Research, Glasgow, UK.

Department of Urology, Newcastle upon Tyne Hospitals NHS Foundation Trust, Freeman Hospital, Newcastle upon Tyne, UK.

Institute of Cancer Sciences, College of Medical, Veterinary and Life Sciences, University of Glasgow, Cancer Research UK Beatson Institute, Glasgow, UK.

Northern Centre for Cancer Care, Newcastle upon Tyne Hospitals NHS Foundation Trust, Freeman Hospital, Newcastle upon Tyne, UK.

Institute of Cancer Sciences, College of Medical, Veterinary and Life Sciences, University of Glasgow, Cancer Research UK Beatson Institute, Glasgow, UK; Cancer Research UK Beatson Institute, The Beatson Institute for Cancer Research, Glasgow, UK. Electronic address: h.leung@beatson.gla.ac.uk.