Актуальность
Нейроэндокринный рак предстательной железы (НЭРПЖ) является агрессивным подтипом кастрационно-резистентного рака простаты, которые обычно не отвечает на ингибирование оси рецепторов к андрогенам (ИОАР), и такой диагноз встречается всё чаще.
Цель исследования
Понять, как развивается НЭРПЖ, и идентифицировать ответственные за данный процесс гены, чтобы обосновать терапию для предотвращения НЭРПЖ.
Дизайн, условия и участники исследования
Данные секвенирования целого транскриптома опухолей простаты были получены в двух независимых когортах: в когорте Beltran было 27 образцов аденокарциномы и пять образцов НЭРПЖ от пациентов, а в когорте Vancouver Prostate Centre - три образца от пациентов и девять полученных от пациентов ксенографтов.
Проведённые вмешательства
Разработан инновационный инструмент для биоинформатики – сравнительное выявление альтернативного сплайсинга (comparative alternative splicing detection; COMPAS) – для анализа альтернативного сплайсинга РНК в данных РНК-секвенирования.
Определение результатов и статистический анализ
COMPAS идентифицировал потенциальные драйверные гены для развития НЭРПЖ. Биохимическая и биологическая валидация выполнялась как в клетках простаты, так и на моделях опухолей.
Результаты и ограничения
Более 66% сплайс-событий были по результатам анализа регулированы РНК-сплайсинг фактором серин/аргинин-повторяющейся матрицей 4 (SRRM4). In vitro и in vivo данные подтвердили, что геном-мишенью SRRM4 был RE1-сайленсинг фактор транскрипции (REST), ключевой регулятор нейрогенеза. Более того, SRRM4 сильно стимулировал клетки аденокарциномы в плане экспрессии биомаркеров НЭРПЖ, и этот эффект усугублялся ИОАР. ИОАР сочетался с появлением SRRM4-индуцированных клеток аденокарциномы с мультклеточной сфероидной морфологией и оказался критически важным в формировании прогрессирующих ксенографтов НЭРПЖ. Это влияние SRRM4 усиливалось потерей функции TP53.
Заключение
SRRM4 стимулирует прогрессию НЭРПЖ. Эта информация может привести к разработке инновационных видов терапии, направленных на НЭРПЖ.
Ключевые слова: нейроэндокринный рак простаты, ингибирование АР, SRRM4, альтернативный РНК-сплайсинг.
SRRM4 Drives Neuroendocrine Transdifferentiation of Prostate Adenocarcinoma Under Androgen Receptor Pathway Inhibition
By: Yinan Li, Nilgun Donmez, Cenk Sahinalp, Ning Xie, Yuwei Wang, Hui Xue, Fan Mo, Himisha Beltran, Martin Gleave, Yuzhuo Wang, Colin Collins, Xuesen Dong
European Urology, Volume 71 Issue 1, January 2017, Pages 68–78
Keywords: Neuroendocrine prostate cancer, AR inhibition, SRRM4, Alternative RNA splicing
Автор перевода: Шатылко Тарас Валерьевич
Комментарии