Ефремов Е.А., Красняк С.С.

Гипогонадизм (дефицит тестостерона) у взрослых мужчин является клинико-биохимическим синдромом, связанным с низким уровнем тестостерона (Т), что может негативно повлиять на многочисленные функции органов и качество жизни. Клиницист должен различать формы врожденного гипогонадизма, которые требуют пожизненной заместительной терапии (например, синдром Кальмана, синдром Клайнфельтера) от приобретенных (например, анорхизм вследствие травмы или орхэктомии, поражений/образований гипофиза и возрастной гипогонадизм), и обратимые формы гипогонадизма. Потенциально обратимые формы гипогонадизма наиболее часто встречаются совместно с такими нарушениями обмена веществ, как диабет 2 типа, ожирение, воспалительные заболеваний (например, хроническая обструктивная болезнь легких, хронические воспалительные заболевания кишечника) или психологическими проблемами, такими, как депрессивное состояние или стресс [1].

Вопрос терапии и диагностики врожденных заболеваний, сопровождающихся андрогенодефицитом широко освещен в литературе, в то время как гипогонадизм вследствие хронических заболеваний часто провоцирует неоправданное назначение заместительной гормональной терапии, и, в частности, спровоцировано фармацевтическим лобби. Так, например, проблемой, связанной с диагнозом возрастного андрогенодефицита является частый случай несовпадения симптомов (у 20-40% общей популяции) и низкого уровня циркулирующего Т (у 20% мужчин старше 70 лет). Европейское общество по андропаузе и менопаузе (EMAS) недавно определили строгие диагностические критерии для возрастного гипогонадизма, включающие одновременное снижение уровня сывороточного тестостерона (общего Т<11 нмоль/л и свободного Т<220 пмоль/л) и трех сексуальных симптомов (эректильная дисфункция, снижение либидо и снижение частоты утренних эрекций) По этим критериям, лишь 2% мужчин в возрасте от 40 до 80 лет имеют возрастной гипогонадизм и реально нуждаются в заместительной гормональной терапии препаратами тестостерона [2].

В частности, ожирение и нарушение общего состояния здоровья, являются более распространенными причинами низких уровней тестостерона, чем хронологический возраст сам по себе. На основании этих данных возрастной гипогонадизм следует рассматривать как редкий синдром и наиболее логичным подходом к лечению является изменение образа жизни, снижение веса и адекватная терапия сопутствующих заболеваний. Заместительная терапия тестостероном широко используется во всем мире для лечения, как гипогонадизма, так и связанных с ним изолированных симптомов. Тревожным аспектом этой тенденции является то, что это произошло почти без каких-либо серьезных научных доказательств о преимуществах и рисках данной терапии [3]. Агрессивный маркетинг препаратов тестостерона оказался эффективным, особенно в Соединенных Штатах, где объем продаж препаратов Т вырос в два раза в период между 2005 и 2010 годами и продолжает расти, аналогичные тенденции прослеживаются во всем мире [4].

Лечение возрастного гипогонадизма является наиболее спорным вопросом, поскольку, симптомы и признаки часто неспецифичны и стерты, уровни тестостерона часто являются пограничными или низкими, а высокие баллы опросников по симптомам часто не совпадают с биохимической картиной. Кроме того, до сих пор нет общего консенсуса по отношению уровня тестостерона, ниже которого рекомендуется заместительная терапия. Некоторые из исследователей выступают за порог уровня Т, равный 9,7-10,4 нмоль/л; в то время как другие считают, что порог 6,9 нмоль/л был бы более уместным [5-7].

После того, как установлен диагноз гипогонадизма, возможные причины низких уровней тестостерона, такие как ожирение, метаболический синдром и другие хронические заболевания, должны быть диагностированы и, если они присутствуют, необходима адекватная их терапия. Основной терапией для мужчин с избыточной массой тела или ожирением должно стать изменение образа жизни. Консультации для достижения устойчивого снижения веса должны быть основным орудием врача, даже если лечение препаратами тестостерона может вызвать небольшое увеличение общей мышечной массы тела и небольшое уменьшение общего жира в организме. Последние данные показывают, что увеличение или потеря веса имеют четкую обратную корреляцию с циркулирующим уровнем тестостерона [8]. Следовательно, потеря веса повышает уровень тестостерона, и наоборот. Кроме того, есть сообщение о тенденции к увеличению количества пациентов, страдающих ожирением, связанным с приемом тестостерона [9]. Заместительная терапия должна быть предложена пациенту только после беседы о том, что в долгосрочной перспективе полезные и неблагоприятные последствия этого лечения для него неизвестны [10]. Опубликованные результаты испытаний также неоднозначны, в некоторые включены мужчины без симптомов гипогонадизма, для оценки используются различные пороговые значения тестостерона, препараты, а также режимы дозирования [3].

В настоящее время абсолютные противопоказания для терапии тестостероном включают рак предстательной железы (РПЖ) и рак молочной железы [11]. Относительными противопоказаниями являются уровень простатспецифического антигена (ПСА) > 4 нг/мл (или 3 нг/мл у мужчин с повышенным риском развития РПЖ), гематокрит > 50%, выраженные симптомы нарушения функции нижних мочевых путей (СНМП), вызванные доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ) (выше 19 баллов по международной системе
суммарной оценки заболеваний предстательной железы (IPSS)), или плохо контролируемой застойной сердечной недостаточности и апноэ сна [3,7].

ДОБРОКАЧЕСТВЕННАЯ ГИПЕРПЛАЗИЯ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Объем предстательной железы (ПЖ) зависит от уровня тестостерона; чем выше его уровень в сыворотке крови, тем больше объем ПЖ и выше распространенность ДГПЖ. Препараты тестостерона увеличивают объем ПЖ, в итоге вызывая умеренное увеличение уровня ПСА у пожилых мужчин [12,13]. В ряде исследований показано, что антиандрогены и орхэктомия уменьшают объем ПЖ у пациентов с ДГПЖ [14,15]. Также указывается, что андрогены влияют на объем ПЖ и развитие РПЖ, однако полученные данные противоречивы [16]. Проведенный C. Guo и соавт. анализ показал, что объем ПЖ увеличился у пациентов, лечившихся тестостероном по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Тем не менее, никаких статистически значимых различий в уровне ПСА и баллах IPSS в группе тестостерона исследователями не выявлено [17]. J.P. Raunaud и соавт. сообщили, что долгосрочные эффекты терапии тестостероном не были связаны со значительными изменениями в концентрации ПСА и скорости прироста ПСА или каких-либо других существенных рисков для ПЖ [18].

Два мета-анализа, проведенные O.M. Calof и соавт., а также S. Bhasin и соавт., показали, что общее количество неблагоприятных событий, связанных с ПЖ (в том числе биопсия ПЖ, РПЖ, уровень ПСА в сыворотке крови больше 4 нг/мл , а также увеличение баллов IPSS) было значительно выше в группе, получающих тестостерон, чем у тех, кто получал плацебо (отношение шансов 1,90; 95% ДИ 1,11-3,24; р < 0,05). Тем не менее, никакой разницы в темпах возникновения любого из этих событий не наблюдалось между двумя группами [19,20].

В то же время, многим исследователям не удалось показать значительное обострение симптомов опорожнения у больных с ДГПЖ при терапии тестостероном, и такое осложнение, как задержка мочи, не учащалось, по сравнению с контрольной группой [21-24]. Несмотря на то, что нет убедительных данных о том, что лечение препаратами тестостерона усугубляет СНМП или способствует острой задержке мочи, выраженные СНМП в связи с ДГПЖ, представляют собой относительное противопоказание для данного вида терапии [25].

РАК ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Предстательная железа является андроген-чувствительным органом и поэтому имеет место потенциально повышенный риск прогрессирования клинического РПЖ при андроген-заместительной терапии. Вследствие этого тестостерон-заместительная терапия абсолютно противопоказана при наличии РПЖ. В то время как большинство исследований не свидетельствуют о взаимосвязи между приемом препаратов тестостерона, заболеваемостью РПЖ и его прогрессией, и выводы, содержащиеся в литературе, являются неоднозначными. Предложенная «Теория насыщения» утверждает, что ПЖ наиболее чувствительна к андрогенам при более низких уровнях тестостерона и андрогенные рецепторы при этом являются наиболее восприимчивыми [3,26]. Когда все рецепторы андрогенов связаны лигандом, более высокие уровни тестостерона не будут далее стимулировать клетки ПЖ. Эта теория подтверждается наблюдением когорты мужчин с уровнем тестостерона больше 250 нг/дл. У данной группы мужчин не было изменений в уровне ПСА при применении дополнительного количества тестостерона. В противоположность этому, у мужчин с базовым уровнем тестостерона менее 250 нг/дл наблюдается повышение уровня ПСА при терапии тестостероном [27].

Хотя в настоящее время нет убедительных доказательство того, что лечение тестостероном будет преобразовывать субклинический РПЖ в клинически обнаруживаемую форму рака, некоторые авторы сообщают об этой корреляции [25,28,29]. При ретроспективном анализе мужчин с гипогонадизмом, перенесших биопсию ПЖ до заместительной терапии тестостероном, не выявлено увеличения риска развития РПЖ при наличии простатической интраэпителиальной неоплазии по сравнению с мужчинами без нее на исходном уровне [30].

До сих пор не существует убедительных доказательств того, что тестостерон играет причинную роль в развитии РПЖ и его распространенности [11,31,32]. Однако следует признать тот факт, что РПЖ становится более распространенным именно в тот период жизни мужчины, когда уровень тестостерона снижается. В недавнем исследовании авторы пришли к выводу, что тестостерон может стимулировать рост и усугубить симптомы у мужчин с местнораспространенным и метастатическим РПЖ [33-35].

ГЕПАТОТОКСИЧНОСТЬ

Гепатотоксичность и печеночная недостаточность были также зарегистрированы в качестве нежелательных явлений в связи с заместительной терапией тестостероном. Доброкачественные и злокачественные новообразования печени, внутрипеченочный холестаз также оказались связаны с приемом гормона. Эти нежелательные явления со стороны печени, по всей видимости, связаны с чрескожной или внутримышечными формами терапии. Другие аномалии печени, связанные с тестостероном, включают печеночную пурпуру, гепатоцеллюлярную аденому и карциному [36,37].

ПОЛИЦИТЕМИЯ

Эритроцитоз (гематокрит больше 50%) является наиболее частым осложнением лечения препаратами тестостерона. Два мета-анализа, выполненные в последние годы, показали значительные негативные в этом отношении эффекты терапии тестостероном по сравнению с плацебо [38]. Также, вследствие стимуляции эритропоэза, существует корреляция между высоким уровнем тестостерона и высоким уровнем гемоглобина. Эритроцитоз чаще дозозавизим и развивается у пожилых мужчин при терапии инъекционными формами тестостерона [6]. Повышение уровня гемоглобина особенно опасно у пожилых людей, потому как увеличение вязкости крови может вызвать обострение заболевания сосудов сердца, головного мозга и периферических отделов, особенно при наличии иных хронических заболеваний (например, при хронической обструктив-ной болезни легких) [39-41].

Количество участников со значением гематокрита больше 50% было значительно выше в группе тестостерона, чем у мужчин, принимавших плацебо. Из 35 принимавших тестостерон мужчин с гематок-ритом больше 50%, было одно осложнение(кровоизлияние в мозг) и ни один из принимающих плацебо мужчина с гематокритом больше 50% не имел каких-либо осложнений. Лечение тестостероном в 3,67 раза увеличивает шанс повышения гематокрита больше 50%, чем прием плацебо (ОШ = 3,67; 95% ДИ 1,82-7,51) [42].

СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА

Согласно последним рекомендациям, людям с застойной сердечной недостаточностью не рекомендована терапия тестостероном. Примерно 25% мужчин с застойной сердечной недостаточностью имеют субнормальные и низкие уровни Т. Тестостерон-заместительная терапия снижает симптомы сердечной недостаточности и улучшает толерантность к физической нагрузке. С другой стороны, отмечено, что гормон коррелирует с прогрессированием сердечной недостаточности, но причинно-следственная связь остается предметом дискуссий [43].

Применение тестостерона при ишемической болезни сердца (ИБС), как считается, оказывает стимулирующий атерогенный эффект из-за его негативного воздействия на липидный профиль. Однако, доказано, что нормальные физиологические уровни тестостерона полезны для мужского сердца, а низкие уровни тестостерона связаны с неблагоприятным риском исходов ишемической болезни [44].

В исследовании 106 пожилых мужчин (средний возраст 74 года) с низким уровнем общего тестостерона (от 3,5 до 12,1 нмоль л-1), с ограничениями мобильности и высокой распространенностью артериальной гипертонии, ожирения, сахарного диабета, болезней сердца и гиперлипидемией, получавшими в течение 6 месяцев тестостерон в суточных дозах от 5 г до 15 г, терапия индуцировала увеличение частоты случаев сердечно-сосудистых событий, по сравнению со 103 плацебо-контролируемыми мужчинами (23 против 5 событий, р<0,001) и исследование было прервано [45]. O.M. Calof и соавт. напротив, показали, что частота фибрилляции предсердий, инфаркта миокарда, случаев аортокоронарного шунтирования или трансплантата, сосудистых осложнений и инсультов существенно не отличалась между мужчинами, принимающими тестостерон и мужчинами, принимающими плацебо. Тем не менее, короткая продолжительность и низкое количество зарегистрированных участников исследования ограничивают окончательные выводы [19, 46].

ФЕРТИЛЬНОСТЬ

Уменьшение яичек в объеме и снижение количества сперматозоидов вплоть до полного их отсутствия (азооспермии) во время тестостерон-заместительной терапии происходит вследствие подавления секреции гонадотропинов. Более того, сейчас находится в стадии разработки и исследования вариант назначения экзогенного тестостерона в качестве средства мужской контрацепции. Количество сперматозоидов чаще всего возвращается к исходному уровню течение 6 - 18 месяцев после прекращения терапии [47-48].

ДРУГИЕ ЭФФЕКТЫ ЗАМЕСТИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ ТЕСТОСТЕРОНОМ

Психотические симптомы, чрезмерное либидо и агрессия, в дополнение к физической и психологической зависимости и синдрому отмены, редко отмечается лечащими врачами и исследователями [49-50]

Гинекомастия является доброкачественным осложнением лечения тестостероном. Это связано с ароматизацией тестостерона в эстрадиол в периферической жировой и мышечной ткани. При этом отношение эстрадиола к тестостерону, как правило, остается нормальным [24,45].

Тестостерон-заместительная терапия связана с обострением апноэ во время сна. Тестостерон, по всей видимости, оказывал влияние не на проходимость верхних дыхательных путей, а действовал на центральные механизмы. Развитие признаков и симптомов обструктивного апноэ сна во время терапии тестостероном требует уменьшения дозировки или прекращения терапии [51-53].

Анаболические стероиды, к которым также относится тестостерон, вызывают задержку азота, натрия и воды. Отеки могут ухудшить состояние пациентов с заболеваниями сердца, почек и печени [54].

Есть сообщение о возникновении гиперандрогении у женщин-партнеров принимавших трансдермальные формы тестостерона. Эта форма тестостерона также связана с целым рядом кожных реакций, главным образом, эритемой или зудом, которые также распространены при применении пластырей. Внутримышечные инъекции тестостерона могут вызвать локальную болезненность и гематомы [55-56].

МОНИТОРИНГ

Улучшение симптомов гипогонадизма следует оценивать после нескольких месяцев лечения тестостероном. Если никакого улучшения состояния пациента не наблюдается, лечение должно быть прекращено и другие причины этих симптомов должны быть исследованы. Если лечение является эффективным, пациентам регулярно должны проводиться контроль гематокрита (рекомендованный уровень ниже 52-55%), уровня ПСА и пальцевое ректальное исследование ПЖ каждые 3, 6, 12 месяцев и далее ежегодно. Пациенты также должны быть обследованы на наличие отеков, гинекомастии, апноэ сна, СНМП до начала терапии [1, 6-7].

НЕГОРМОНАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

В качестве естественного способа для повышения низкого уровня тестостерона предлагаются питательные микронутриенты и диетотерапия, т.к., например, дефицит цинка по данным некоторых исследований связан с гипогонадизмом у мужчин. Одно исследование показало, что добавка цинка в течение 6 месяцев у незначительно цинк-дефицитных пожилых мужчин привела почти к двукратному увеличению уровня тестостерона в сыворотке крови [57]. Тоже исследование показало, что у молодых людей, перенесших диетическое ограничение цинка в течение 20 недель, отмечено значительное снижение уровня тестостерона в сыворотке крови. В работе сделан вывод о том, что цинк может играть важную роль в модуляции уровня тестостерона в сыворотке крови у здоровых мужчин. Недавние исследования также подтвердили отчетливую связь цинка и селена с тестостероном, механизм которого до сих пор не известен [58]. Помимо этого на животных и на людях, были исследованы эффекты витамина D на уровень тестостерона [59-61]. Результаты этих исследований подтверждают, что витамин D имеет прямую положительную корреляцию с уровнем общего тестостерона. Витамин С, бор, конъюгированная линолевая кислота, а также магний и другие питательные микроэлементы демонстрируют эту корреляцию и могут играть определенную роль в увеличении уровня тестостерона. Тем не менее, исследований в этой области относительно мало, и для всесторонней оценки требуются дополнительные данные [62].

Растения, имеющие медицинские или терапевтические свойства, используются для поддержания или улучшения состояния здоровья и имеют воздействие на широкий спектр болезней, таких как диабет, сердечно-сосудистые заболевания, хронические заболевания печени, заболевания ПЖ. Использование продуктов из растительного сырья во всем мире переживает экспоненциальный рост, начиная с 1970-х годов. В настоящее время существует целый ряд биологически активных добавок для повышения уровня тестостерона. Эти добавки представлены как моно- так и мульти-ингридиентами, чаще растительного происхождения. Потенциальные выгоды от использования растительных добавок в качестве средства для повышения концентрации специфических гормонов у людей очевидны и их можно считать наиболее подходящей формой для лечения в сравнении с фармацевтическими препаратами. Теоретически, при применении этих БАДов, можно уменьшить большинство побочных эффектов, с которыми пациент сталкивается при применении синтетических препаратов. Кроме того, вместо того, чтобы получать экзогенные источники специфических гормонов, эти растительные препараты могут естественным образом

улучшить способность организма синтезировать гормон [62].

В качестве механизма действия фитоандрогенов было сделано предположение об усилении биосинтеза различных андрогенов пептидами, обнаруживаемыми в растительных препаратах. В исследованиях показано, что некоторые растительные экстракты индуцируют синтез тестостерона и повышение фолликулостимулирующего (ФСГ) и лютеинизирующеого гормона (ЛГ) гипофиза, но уменьшают уровни эстрогена в плазме, косвенно доказывая эстроген -опосредованный эффект обратной связи на секрецию ЛГ и ФСГ в гипоталамогипофизарногонадной оси. Следовательно, снижение уровня эстрогена приведет к увеличению секреции гонадотропинов ЛГ и ФСГ и соответственному увеличению тестостерона [63].

Добавки, содержащие апигенин, экстракт эврикомы длиннолистной, горянки крупноцветковой (и его действующего вещества -Икариина), как сообщается, имеет ряд преимуществ для повышения уровня тестостерона. К примеру, в исследовании эврикомы длиннолистной K.L. Tong и соавт. подтвердили не только повышение уровня тестостерона, но и апоптотическую гибель клеток РПЖ, что в связи с рассмотренными выше рисками гормональной терапии видится крайне перспективным направлением для терапии [64].

D-аспарагиновая кислота (D-Aspartic acid или DAA) - эндогенная аминокислота, которая присутствует в организме всех позвоночных и беспозвоночных, увеличивает уровень тестостерона и улучшает спортивные результаты. Тем не менее, применение DAA у людей изучено только в нескольких исследованиях со смешанными результатами [65-66].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

При диагностике гипогонадизма и выборе наиболее подходящего лечения важно учитывать общее состояние пациента. Избыточный вес или хронические заболевания могут обосновывать низкие уровни тестостерона. В этой ситуации наиболее логичным видится изменение образа жизни и снижение веса, а также с оптимизация лечения сопутствующих заболеваний перед применением дорогостоящих препаратов тестостерона с возможными рисками и нежелательными явлениями. При рассмотрении вопроса о терапии для увеличения или поддержания уровня тестостерона, а также связанной с этим симптоматикой, тестостерон-специфические растительные добавки могут оказаться эффективной альтернативой фармацевтических препаратов. Если исключены противопоказания и выполнено должное обследование, до начала терапии пациент должен быть проинформирован о возможных долгосрочных рисках. Тестостерон не следует назначать для лечения симптомов, которые могут быть вызваны другими заболеваниями и синдромами - такими, как ожирение, метаболический синдром, депрессия, диабет или другие хронические заболевания - даже если имеется снижение уровня андрогена в связи с данными нозологиями.

ЛИТЕРАТУРА

1. Lunenfeld B, Mskhalaya G, Zitzmann M, Arver S, Kalinchenko S, Tishova Y, et al. Recommendations on the diagnosis, treatment and monitoring of hypogonadism in men. Aging Male 2015;18(1):5-15. doi:10.3109/13685538.2015.1004049.

2. Tajar A, Huhtaniemi IT, O’Neill TW, Finn JD, Pye SR. EMAS Group. Characteristics of androgen deficiency in late-onset hypogonadism: results from the European Male Aging Study (EMAS) J Clin Endocrinol Metab 2012;97:1508-16. doi: 10.1210/jc.2011-2513.

3. Huhtaniemi I. Late-onset hypogonadism: Current concepts and controversies of pathogenesis, diagnosis and treatment. Asian Journal of An-drology 2014; 16(2): 192-202. doi:10.4103/1008-682X.122336.

4. Handelsman DJ. Pharmacoepidemiology of testosterone prescribing in Australia, 1992-2010. Med J Aust 2012;196:642-5. doi: 10.5694/ mja11.11277

5. Wu FC, Tajar A, Beynon JM, Pye SR, Silman AJ. EMAS Group. Identification of late-onset hypogonadism in middle-aged and elderly men. N Engl J Med 2010;363:123-35. doi: 10.1056/NEJMoa0911101

6. Wang C, Nieschlag E, Swerdloff R, Behre HM, Hellstrom WJ. ISA, ISSAM, EAU, EAA and ASA recommendations: investigation, treatment and monitoring of late-onset hypogonadism in males. Int J Impot Res 2009;21:1-8. doi: 10.1038/ijir.2008.41

7. Bhasin S, Cunningham GR, Hayes FJ, Matsumoto AM, Snyder PJ, et al. Testosterone therapy in men with androgen deficiency syndromes: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2010;95:2536-59. doi: 10.1210/jc.2009-2354.

8. Camacho EM, Huhtaniemi IT, O’Neill TW, Finn JD, Pye SR, et al. EMAS Group. Age-associated changes in hypothalamic-pituitary-testicular function in middle-aged and older men are modified by weight change and lifestyle factors: longitudinal results from the European Male Ageing Study. Eur J Endocrinol 2013;168:445-55. doi: 10.1530/ EJE-12-0890

9. Zitzmann M, Nieschlag E. Androgen receptor gene CAG repeat length and body mass index modulate the safety of long-term intramuscular testosterone undecanoate therapy in hypogonadal men. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92:3844-53. doi: 10.1210/jc.2007-0620

10. Cunningham GR, Toma SM. Why is androgen replacement in males controversial? J Clin Endocrinol Metab 2011;96:38-52. doi: 10.1210/ jc.2010-0266

11. Eisenberg ML. Testosterone Replacement Therapy and Prostate Cancer Incidence. The World Journal of Men’s Health 2015;33(3):125-129. doi: 10.5534/wjmh.2015.33.3.125.

12. Morley JE, Perry HM, Kaiser FE. Effect of testosterone replacement therapy in old hypogonadal males: a preliminary study. J Am Geriatr Soc 1993; 41:149-152. DOI: 10.1111/j.1532-5415.1993.tb02049.x

13. Holmang S, Marin P, Lindstedt G, Hedelin H. Effect of long-term oral testosterone-undecanoate treatment on prostatic volume and serum prostate specific antigen in eugonadal middle-aged men. Prostate 1993;23:99-106.

14. Roehrborn CG, Siami P, Barkin J, Damiao R, Major-Walker K, Nandy I, et al. CombAT Study Group: The effects of combination therapy with dutasteride and tamsulosin on clinical outcomes in men with symptomatic benign prostatic hyperplasia: 4-year results from the CombAT study. Eur Urol 2010; 57:123-131. doi: 10.1016/j.eururo.2009.09.035.

15. Liao CH, Li HY, Chung SD, Chiang HS, Yu HJ. Significant association between serum dihydrotestosterone level and prostate volume among Taiwanese men aged 40-79 years. Aging Male 2012; 15:28-33.
doi: 10.3109/13685538.2010.550660

16. Hsing AW, Reichardt JK, Stanczyk FZ. Hormones and prostate cancer: Current perspectives and future directions. Prostate 2002;52:213-235. doi: 10.1002/pros.10108

17. Guo C, Gu W, Liu M, Peng BO, Yao X, Yang B et al. Efficacy and safety of testosterone replacement therapy in men with hypogonadism: A meta-analysis study of placebo-controlled trials. Exp and Therap Med 2016;11(3):853-863. doi:10.3892/etm.2015.2957.

18. Raynaud JP, Gardette J, Rollet J, Legros JJ. Prostate-specific antigen (PSA) concentrations in hypogonadal men during 6 years of transdermal testosterone treatment. BJU Int 2013;111:880-890. doi: 10.1111/j.1464-410X.2012.11514.x

19. Calof OM, Singh AB, Lee ML. Adverse events associated with testosterone replacement in middle-aged and older men: a meta-analysis of randomized, placebo-controlled trials. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2005;60:1451-1457.

20. Bhasin S, Singh AB, Mac RP, Carter B, Lee MI, Cunningham GR. Managing the risks of prostate disease during testosterone replacement therapy in older men: recommendations for a standardized monitoring plan. J Androl 2003; 24:299-311. doi: 10.1002/j.1939-4640.2003.tb02676.x

21. Krieg M, Nass R, Tunn S. Effect of aging on endogenous level of 5a-dihydrotestosterone, testosterone, estradiol, and estrone in epithelium and stroma of normal and hyperplastic human prostate. J Clin Endocrinol Metab 1993;77:375-381. doi: 10.1210/jcem.77.2.7688377

22. Slater S, Oliver RTD. Testosterone: its role in development of prostate cancer and potential risk from use as hormone replacement therapy. Drugs Aging 2000;17:431-439. doi: 1170-229X/00/0012-0431

23. Pechersky AV, Mazurov VI, Semiglazov VF, Karpischenko AI, Mikhailichenko VV, Udintsev AV. Androgen administration in middle-aged and ageing men: effects of oral testosterone undecanoate on dihydrotestosterone, oestradiol and prostate volume. Int J Androl 2002;25:119-125. doi: 10.1046/j.1365-2605.2002.00335.x

24. Bassil N, Alkaade S, Morley JE. The benefits and risks of testosterone replacement therapy: a review. Therapeutics and Clinical Risk Management 2009;5:427-448. doi: 10.2147/TCRM.S3025.

25. Wang C, Nieschlag E, Swerdloff R. Investigation, treatment and monitoring of late-onset hypogonadism in males: ISA, ISSAM, EAU, EAA and ASA recommendations. Eur J Endocrinol 2008;159:507-514. doi: 10.1530/EJE-08-0601

26. Blair IA. Analysis of estrogens in serum and plasma from postmenopausal women: past present, and future. Steroids 2010;75:297-306. doi: 10.1016/j.steroids.2010.01.012.

27. Sun K, Liang GQ, Chen XF, Ping P, Yao WL, et al. Survey for late-onset hypogonadism among old and middle-aged males in Shanghai communities. Asian J Androl 2012;14:338-40. doi: 10.1038/aja.2011.171.

28. Curran MJ, Bihrle W., III Dramatic rise in prostate-specific antigen after androgen replacement in a hypogonadal man with occult adenocarcinoma of the prostate. Urology 1999;53:423-424. doi: 10.1016/ S0090-4295(98)00348-3.

29. Loughlin KR, Richie JP. Prostate cancer after exogenous testosterone treatment for impotence. J Urol 1997; 157:1845. doi: http://dx.doi.org/10.1016/S0022-5347(01)64881-X

30. Rhoden EL, Morgentaler A. Testosterone replacement therapy in hy-pogonadal men at high risk for prostate cancer: results of 1 year of treatment in men with prostatic intraepithelial neoplasia. J Urol 2003; 170 (6pt1):2348-2351. doi: 10.1097/01.ju.0000091104.71869.8e

31. Krieg M, Nass R, Tunn S. Effect of aging on endogenous level of 5a-dihydrotestosterone, testosterone, estradiol, and estrone in epithelium and stroma of normal and hyperplastic human prostate. J Clin Endocrinol Metab 1993; 77:375-381. doi: 10.1210/jcem.77.2.7688377

32. Slater S, Oliver RTD. Testosterone: its role in development of prostate cancer and potential risk from use as hormone replacement therapy. Drugs Aging 2000;17:431-439. doi: 1170-229X/00/0012-0431

33. Ferreira U, Leitao VA, Denardi F, Matheus WE, Stopiglia RM, Netto NR. Jr. Intermittent androgen replacement for intense hypogonadism symptoms in castrated patients. Prostate Cancer Prostatic Dis 2006;9:39-41. doi: 10.1038/sj.pcan.4500833

34. Weiss JM, Huang WY, Rinaldi S. Endogenous sex hormones and the risk of prostate cancer: a prospective study. Int J Cancer 2008;122(10):2345-2350. doi: 10.1002/ijc.23326

35. Fowler JE, Jr, Whitmore WF., Jr Considerations for the use of testosterone with systemic chemotherapy in prostatic cancer. Cancer 1982;49:1373-1377. doi: 10.1016/j.urology.2010.09.058

36. Gurakar A, Caraceni P, Fagiuoli S, Van Thiel DH. Androgenic/anabolic steroid-induced intrahepatic cholestasis: a review with four additional case reports. J Okla State Med Assoc 1994;87:399-404. doi: 10.1111/j.1572-0241.2006.00735.x

37. Soe KL, Soe M, Gluud C. Liver pathology associated with the use of anabolic-androgenic steroids. Liver 1992;12:73-79. doi: 10.1111/ j. 1600-0676.1992.tb00560.x

38. Fernandez-Balsells MM, Murad MH, Lane M, Lampropulos JF, Albuquerque F, Mullan RJ, et al. Clinical review 1: adverse effects of testosterone therapy in adult men: a systematic review and meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab 2010;95:2560-75. doi: 10.1111 /j.2040-1124.2010.00046.x

39. The Endocrine Society Clinical bulletins in andropause: benefits and risks of treating hypogonadism in the aging male. Endocr Rep 2002;2:1-6.

40. Kim YC. Testosterone supplementation in the aging male. Int J Impot Res 1999;11:343-352.

41. Viallard JF, Marit G, Mercie P, Leng B, Reiffers J, Pellegrin JL. Poly-cythaemia as a complication of transdermal testosterone therapy. Br J Haematol 2000;110:237-238. doi: 10.1046/j.1365-2141.2000.02072-3.x

42. Calof OM, Singh AB, Lee ML, Kenny AM, Urban RJ, Tenover JL, et al. Adverse events associated with testosterone replacement in middle-aged and older men: a meta-analysis of randomized, placebo-controlled trials. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2005; 60(11):1451-1457.

43. Malkin CJ, Jones TH, Channer KS. Testosterone in chronic heart failure. Front Horm Res 2009;37:183-96. doi: 10.1159/000176053

44. Morris PD, Channer KS. Testosterone and cardiovascular disease in men. Asian J Androl 2012;14:428-35. doi: 10.1038/aja.2012.21

45. Basaria S, Coviello AD, Travison TG, Storer TW, Farwell WR, et al. Adverse events associated with testosterone administration. N Engl J Med 2010;363:109-22. doi: 10.1056/NEJMoa1000485.

46. Corona G G, Rastrelli G, Maseroli E, Sforza A, Maggi M. Testosterone Replacement Therapy and Cardiovascular Risk: A Review. World J Mens Health 2015;33(3):130-142. doi: 10.5534/wjmh.2015.33.3.130

47. Bagatell CJ, Bremner WJ. Androgens in men - uses and abuses. N Engl J Med 1996;334:707-714. doi: 10.1056/NEJM199603143341107

48. World Health Organization. Contraceptive efficacy of testosterone-induced azoospermia and oligozoopermia in normal men. Fertil Steril 1996;65:821.

49. Uzych L. Anabolic-androgenic steroids and psychiatric-related effects: a review. Can J Psychiatry 1992;37:23-28.

50. Bahrke MS, Yesalis CE, Wright JE. Psychological and behavioural ef-
fects of endogenous testosterone levels and anabolic-androgenic steroids among males: a review. Sports Med 1990;10:303-337

51. Luboshitzky R, Aviv A, Hefetz A, Herer P, Shen-Orr Z, Lavie L et al. Decreased pituitary-gonadal secretion in men with obstructive sleep apnea. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:3394-3398. doi: 10.1210/ jcem.87.7.8663

52. Schneider BK, Pickett CK, Zwillich CW. Influence of testosterone on breathing during sleep. J Appl Physiol 1986;61:618-623.

53. Matsumoto AM, Sandblom RE, Schoene RB. Testosterone replacement in hypogonadal men: effects on obstructive sleep apnea, respiratory drives, and sleep. Clin Endocrinol (Oxf) 1985;22:713-721.

54. Tangredi JF, Buxton LL. Hypertension as a complication of topical testosterone therapy. Ann Pharmacother 2001;35:1205-1207. doi: 10.1345/aph.1A020

55. Von Eckardstein S, Nieschlag E. Treatment of male hypogonadism with testosterone undecanoate injected at extended intervals of 12 weeks: a phase II study. J Androl 2002; 23:419-425. doi: 10.1002/ j.1939-4640.2002.tb02249.x

56. De Ronde W. Hyperandrogenism after transfer of topical testosterone gel: case report and review of published and unpublished studies. Hum Reprod 2009;24(2):425-428. doi: 10.1093/humrep/den372.

57. Prasad AS, Mantzoros CS, Beck FW, Hess JW, Brewer GJ. Zinc status and serum testosterone levels of healthy adults. Nutrition 1996 May;12(5):344-8.

58. Oluboyo AO, Adijeh RU, Onyenekwe CC, Oluboyo BO, Mbaeri TC, et al. Relationship between serum levels of testosterone, zinc and selenium in infertile males attending fertility clinic in Nnewi, south east Nigeria. Afr J Med Med Sci 2012 Dec;41 Suppl:51-4.

59. Zanatta L, Zamoner A, Gon9alves R, Zanatta AP, Bouraima-Lelong H. Effect of 1a, 25-dihydroxyvitamin D 3 in plasma membrane targets in immature rat testis: Ionic channels and gamma-glutamyl transpeptidase activity. Arch Biochem Biophys 515: 46-53 doi: 10.1016/j.abb.2011.09.001

60. Nimptsch K, Platz EA, Willett WC, Giovannucci E. Association between plasma 25-OH vitamin D and testosterone levels in men. Clin Endocrinol (Oxf) 77: 106-112. doi: 10.1111/j.1365-2265.2012.04332.x

61. Wehr E, Pilz S, Boehm BO, Marz W, Obermayer-Pietsch B. Association of vitamin D status with serum androgen levels in men. Clin Endocrinol (Oxf) 73: 243-248. doi: 10.1111/j.1365-2265.2009.03777.x.

62. Gunnels TA, Bloomer RJ. Increasing Circulating Testosterone: Impact of Herbal Dietary Supplements. J Plant Biochem Physiol 2:130. doi: 10.4172/2329-9029.1000130.

63. George A. and Henkel R. Phytoandrogenic properties of Eurycoma longifolia as natural alternative to testosterone replacement therapy. Andrologia 46: 708-721. doi: 10.1111/and.12214

64. Tong KL, Chan KL, AbuBakar S, Low BS, Ma HQ, Wong PF. The In Vitro and In Vivo Anti-Cancer Activities of a Standardized Quassinoids Composition fromEurycoma longifolia on LNCaP Human Prostate Cancer Cells. PLoS ONE 2015;10(3):e0121752. doi:10.1371/journal. pone.0121752.

65. Topo E, Soricelli A, D’Aniello A, Ronsini S, D’Aniello G. The role and molecular mechanism of D-aspartic acid in the release and synthesis of LH and testosterone in humans and rats. Reprod Biol Endocrinol 2009 Oct 27;7:120. doi: 10.1186/1477-7827-7-120..

66. Willoughby DS, Leutholtz B. D-aspartic acid supplementation combined with 28 days of heavy resistance training has no effect on body composition, muscle strength, and serum hormones associated with the hypothalamo-pituitary-gonadal axis in resistance-trained men. Nutr Res 2013 Oct; 33(10):803-10. doi: 10.1016/j.nutres.2013.07.010.;