Актуальность
Биохимический каскад фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфонат 3-киназы (PI3K) / AKT часто активируется при прогрессии рака предстательной железы (РПЖ) через потерю или мутацию гена фосфатазы и гомолога тензина (PTEN). Среди провоцирующих рост РПЖ факторов этот механизм является вторым по значимости после цепочки реакций, опосредованной рецепторами к андрогенам (АР).
Цель исследования
Оценить эффективность инновационной PI3K/AKT-таргетной терапии на моделях РПЖ в качестве монотерапии и в комбинации с андрогенной депривацией.
Дизайн, условия и участники исследования
Двенадцать клеточных линий РПЖ человека были проверены in vitro на чувствительность к AKT-ингибитору AZD5363 и PI3K-бета/дельта-ингибитору AZD8186. Комбинация AZD5363 и AZD8186 с кастрацией была оценена in vivo на PTEN-отрицательных и PTEN-положительных ксенотрансплантатах, полученных от пациентов. Были собраны опухолевая ткань и плазма для анализа на биомаркеры.
Определение результатов и статистический анализ
Подавление роста in vitro определялось с помощью тест-системы с метилтиазолилдифенил-тетразолия бромидом. Эффективность in vivo мониторировалась при измерении объёма подкожной опухоли с помощью кронциркуля. Активность PI3K/AKT и АР-опосредованного каскадов анализировалась с помощью вестерн-блоттинга, иммуносорбентного анализа с ферментной меткой и полимеразной цепной реакции в реальном времени.
Результаты и ограничения
AZD5363 и AZD8186 подавляли in vitro рост 10 из 12 и 7 из 12 клеточных линий РПЖ соответственно, с большей чувствительностью в условиях отсутствия андрогенов. In vivo AZD5363 и AZD8186 как монопрепараты значительно подавляли рост PTEN-отрицательных PC346C-ксенотрансплантатов в 60% и 66% случаев соответственно по сравнению с плацебо. Важно отметить, что комбинация любого из этих агентов с кастрацией приводила к длительной регрессии опухоли, которая персистировала после прекращения терапии. Экспрессия АР-таргетных генов калликреин-подобной пептидазы 3 (KLK3, известный также как asPSA), трансмембранной протеазы серин-2 (TMPRSS2) и FK506-связывающего белка 5 (FKBP5) была up-регулирована после ингибирования PI3K/AKT. Ни одно из соединений не подавляло рост опухоли в PTEN-положительной модели PC310.
Заключение
Комбинация с гормональной терапией повышала эффективность PI3K/AKT-таргетных агентов в PTEN-отрицательных моделях РПЖ. Up-регуляция АР-таргетных генов при ингибировании PI3K/AKT предполагает наличие компенсаторной перекрестной взаимосвязи между биохимическими механизмами PI3K и АР. Эти данные требуют клинического изучения в дальнейшем.
Ключевые слова: рак простаты, таргетная терапия, ингибитор PI3K, ингибитор AKT, рецепторы к андрогенам.
High Efficacy of Combination Therapy Using PI3K/AKT Inhibitors with Androgen Deprivation in Prostate Cancer Preclinical Models
By: Rute B. Marques a, Ashraf Aghai a , Corrina M.A. de Ridder a , Debra Stuurman a , Sander Hoeben a , Agnes Boer a , Rebecca P. Ellston c , Simon T. Barry c , Barry R. Davies c , Jan Trapman b and Wytske M. van Weerden a
European Urology, Volume 67 Issue 6, June 2015, Pages 1177-1185
Keywords: Prostate cancer, Targeted therapy, PI3K inhibitor, AKT inhibitor, Androgen receptor
Автор перевода: Шатылко Тарас Валерьевич
Комментарии