Bauer S, Mühlenberg T, Leahy M, Hoiczyk M, Gauler T, Schuler M, Looijenga L.
Sarcoma Centre, West German Cancer Centre, University Hospital Essen, Essen, Germany; Department of Medicine (Cancer Research), West German Cancer Centre, University Duisburg-Essen, Essen, Germany
Предпосылки: неадекватный ответ на химиотерапию цисплатином связан с плохим прогнозом для пациентов с герминогенными опухолями яичка на поздних стадиях, особенно для опухоли несеминомного типа. Новые химиотерапевтические препараты не могут значительно улучшить результаты лечение данной группы пациентов. В большинстве таких опухолей отмечается низкая экспрессия р53, также редко отмечаются мутации ТР53. Ингибиторы Mdm2 (англ. mouse double minute chromosome amplified oncogene — онкоген, который был амплифицирован на хромосоме типа «double minute», т.е. двойной микрохромосоме) усиливают апоптоз опухолей с немутантным типом р53.
Цель: Авторы решили оценить терапевтический потенциал Mdm2 в клеточной линии, выделенной из герминогенных опухолей яичка несеминомного типа.
Дизайн, методы исследования, пациенты: ингибитор Mdm2 нутлин-3 был оценен самостоятельно и в комбинации с цисплатином в клеточных линиях, выделенных из герминогенных опухолей яичка несеминомного типа (эмбриональной карциномы, доброкачественного компонента несеминомных опухолей) с немутантным типом (NT2 и 2102EP клетки) и мутантным (NCCIT клетки) р53.
Статистическая оценка результатов: биологические эффекты действия ингибиторов Mdm2 были оценены при анализе путей активации р53, клеточной пролиферации и апоптоза.
Результаты: нутлин-3 проявляет значительную активность (IC50 2.8 μM) в NT2 и 2102EP (немутантный тип p53), не при мутантном р-53 в NCCIT клетках (<10% ингибирования в концентрации 10 μM). В концентрации около 500 nM наблюдались аддитивные эффекты комбинации нутлина-3 и цисплатина в клетках NT2 и 2102EP, но не в NCCIT клетках. Также была отмечена корреляция с индукцией р53 и его мишени р21, что позволило предположить таргетный механизм действия нутлина-3. Более того, нутлин-3 (5 μM) и цисплатин (5 μM) совместно индуцировали каскад апоптоза в NT2 и 2102EP, но не в NCCIT клетках.
Заключение: эти результаты являются доказательством того, что необходимо дальнейшее развитие фармакологии ингибиторов Mdm2 для лечения пациентов, страдающих от несеминомных герминогенных опухолей яичка высокого риска с диким типом р53.
Комментарии