Актуальность
В то время как андроген-депривационная терапия с недавно разработанным антиандрогеном энзалутамидом (Enz) показывает многообещающие терапевтические результаты у мужчин с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы (РПЖ), у многих пациентов развивается резистентность к Enz, которая может быть основана на индукции сплайс-варианта-7 (AR-v7) рецепторов к андрогенам (АР).
Цель исследования
Нашей целью было выявление механизмов, ответственных за продукцию AR-v7, и разработка новых доклинических подходов к подавлению Enz-резистентного (Enz-Р) РПЖ.
Дизайн, условия и участники исследования
Мы получили клеточные линии Enz-РРПЖ и изучили функцию длинной некодирующей РНК Malat1 (Malat1) в обеспечении резистентности к Enz. Мы также оценили in vivo эффект короткой интерферирующей РНК Malat1 и усилителя деградации AR-v7 ASC-J9®.
Определение результатов и статистический анализ
Enz-резистентность и экспрессия Malat1 и AR-v7. Все статистические сравнения были анализированы с помощью t-теста или одностороннего вариативного анализа с последующим t-тестом.
Результаты и ограничения
Мы продемонстрировали, что Malat1 незаменима в Enz-индуцированной продукции AR-v7 в клетках VCaP и EnzR-C4-2. Мы наблюдали повышение экспрессии AR-v7 и Malat1 в наших клеточных линиях Enz-РРПЖ и у некоторых пациентов, получавших терапию Enz. Действие на ось Malat1/AR-v7 приводило к изменению резистентности РПЖ к андроген-депривационной терапии с Enz. Ограничения исследования включают в себя малый объём выборки образцов от тех же людей до и после терапии Enz.
Заключение
Действие на ось Malat1/AR-v7 через короткую интерферирующую РНК Malat1 или усилитель деградации AR-v7 ASC-J9® в клеточных линиях Enz-РРПЖ и мышиных моделях подавляло прогрессирование Enz-РРПЖ.
Ключевые слова: РПЖ, AR-v7, Malat1, энзалутамид.
Preclinical Study using Malat1 Small Interfering RNA or Androgen Receptor Splicing Variant 7 Degradation Enhancer ASC-J9® to Suppress Enzalutamide-resistant Prostate Cancer Progression
By: Ronghao Wang, Yin Sun, Lei Li, Yuanjie Niu, Wanying Lin, Changyi Lin, Emmanuel S. Antonarakis, Jun Luo, Shuyuan Yeh, Chawnshang Chang
European Urology, Volume 72 Issue 5, November 2017, Pages 835–844
Keywords: PCa, AR-v7, Malat1, Enzalutamide
Автор перевода: Шатылко Тарас Валерьевич
Комментарии