Резюме
Современная химиотерапия имеет ограниченную эффективность при метастатическом кастрационно-резистентном раке предстательной железы (мКРРПЖ). Поэтому нашей целью было улучшение противоопухолевой способности CD8+ T-клеток, полученных у пациентов с мКРРПЖ, с помощью индукции специфичности к простат-специфическому мембранному антигену (PSMA) и нечувствительности к иммуносупрессивной молекуле трансформирующего фактора роста-β (TGF-ß) под контролем тимидин-киназы вируса простого герпеса-1. CD8+ T-клетки были получены с помощью лейкофереза и культивированы в рабочей станции для процессинга клеток, одобренной Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. Мы разработали ретровирусную конструкцию с химерным антиген-рецептором с использованием гена анти-PSMA химерного иммуноглобулин-T-клеточного рецептора (ζ) (PZ1) и доминантного отрицательного TGF-ß рецептора типа II (TßRIIDN), способных сделать CD8+ T-клетки PSMA-реактивными и нечувствительными к TGF-ß. Тест с высвобождением Cr51 был выполнен на PC-3 и PC-3-PSMA. В дальнейшем противоопухолевая функция PSMA-специфичных, TGF-ß-нечувствительных CD8+ T-клеток оценивалась с помощью иммунодефицитной мышиной модели RAG-1–/–. Мы обнаружили, что PSMA-специфичные, TGF-ß-нечувствительные CD8+ T-клетки от пациентов с мКРРПЖ культивировались с сильной экспрессией генов PZ1 и тимидин-киназы, а их рост не подавлялся TGF-ß. Выживаемость этих клеток резко снижалась после терапии ганцикловиром. Терапия PSMA-специфичными TGF-ß-нечувствительными CD8+ T-клетками была ассоциирована с 61.58% специфичного лизиса PC-3-PSMA, и значимо подавляла опухоли PC3-PSMA по сравнению с опухолями PC3. Большой объём опухолевого апоптоза и CD8+ T-клеточной инфильтрации были обнаружены только в опухоли PC3-PSMA. Это исследование подтвердило, что PSMA-специфичные, TGF-ß-нечувствительные CD8+ T-клетки, полученные у пациентов с мКРРПЖ, могут быть успешно культивированы и использованы для преодоления иммуносупрессивного действия опухолевой микросреды для контроля PSMA-экспрессирующего РПЖ in vitro и in vivo. Это может стать перспективным подходом для лечения мужчин с мКРРПЖ, у которых андроген-депривационная терапия оказывается неудачной.
Ключевые слова: PSMA, TGF-β, CD8+ T-клетки, рак простаты, мКРРПЖ.
Efficacy Against Human Prostate Cancer by Prostate-specific Membrane Antigen-specific, Transforming Growth Factor-β Insensitive Genetically Targeted CD8+ T-cells Derived from Patients with Metastatic Castrate-resistant Disease
By: Qiang Zhang, Brian T. Helfand, Benedito A. Carneiro, Weijun Qin, Ximing J. Yang, Chung Lee, Weipeng Zhang, Francis J. Giles, Massimo Cristofanilli , Timothy M. Kuzel
Автор перевода: Шатылко Тарас Валерьевич
Комментарии