Актуальность
Инактивация андрогенов происходит главным образом через конъюгативную реакцию глюкуронидизации, опосредованную УДФ-глюкуронозилтрансферазы (УГТ). Этот метаболический процесс участвует в контроле системной и локальной биодоступности андрогенов.
Цель исследования
Оценить взаимосвязь между экспрессией андроген-инактивирующего фермента UGT2B28, уровнем циркулирующих стероидных гормонов и клиническим фенотипом рака предстательной железы (РПЖ).
Дизайн, условия и участники исследования
Мы провели анализ высокоплотного массива ткани опухолей простаты, состоящего из 239 случаев локализованного РПЖ. Было выполнено дополнительное исследование на материале 51 пациента с РПЖ без копий УДФ глюкуронозилтрансферазы 2B подсемейства полипептида B28 (UGT2B28) в геноме, чтобы подтвердить важность влияния этого фермента на уровень циркулирующих гормонов.
Определение результатов и статистический анализ
Уровень стероидных гормонов измерялся с помощью масс-спектрометрии. Мультивариабельные модели пропорциональных рисков Кокса оценивали влияние UGT2B28 на прогрессирование, а общие линейные регрессионные модели оценивали вариации в уровнях гормонов.
Результаты и ограничения
Гиперэкспрессия UGT2B28 в опухолях была ассоциирована с меньшим уровнем простат-специфического антигена на момент диагностики, более высокой суммой Глисона, состоянием хирургического края и лимфатических узлов; было показано, что она является независимым прогностическим фактором, ассоциированным с прогрессией. Гиперэкспрессия фермента коррелировала с повышением уровня циркулирующего тестостерона (Т) и дигидротестостерона (ДГТ) на 30%. Пациенты без копий UGT2B28 в геноме имели меньший уровень T (19%), ДГТ (17%), его глюкуронидных метаболитов (18-38%) и повышенный уровень надпочечникового предшественника андростенедиона (36%).
Заключение
Стероид-инактивирующий биохимический каскад UGT2B28 модифицирует уровень циркулирующих Т и ДГТ, а гиперэкспрессия UGT2B28 ассоциирована с низкодифференцированным РПЖ. Наша работа раскрыла роль UGT2B28 как регулятора стероидогенеза и подчёркивает взаимосвязанность стероид-инактивирующей способности раковых клеток, уровня гормонов, характеристик заболевания и риска прогрессирования рака.
Ключевые слова: УДФ-глюкуронозилтрансфераза, прогноз при раке простаты, агрессивность заболевания, метаболизм стероидов, уровень циркулирующих гормонов.
The UGT2B28 Sex-steroid Inactivation Pathway Is a Regulator of Steroidogenesis and Modifies the Risk of Prostate Cancer Progression
By: Anaïs Belledant, Hélène Hovington, Luciana Garcia, Patrick Caron, Hervé Brisson, Lyne Villeneuve, David Simonyan, Bernard Têtu, Yves Fradet, Louis Lacombe, Chantal Guillemette and Eric Lévesque
European Urology, Volume 69 Issue 4, April 2016, Pages 601-609
Keywords: UDP-glucuronosyltransferase, Prostate cancer prognosis, Disease aggressiveness, Steroid metabolism, Circulating hormone levels
Автор перевода: Шатылко Тарас Валерьевич
Комментарии