Возможности применения ингибиторов Mdm2 при злокачественных герминогенных опухолях

Bauer S, Mühlenberg T, Leahy M, Hoiczyk M, Gauler T, Schuler M, Looijenga L. Sarcoma Centre, West German Cancer Centre, University Hospital Essen, Essen, Germany; Department of Medicine (Cancer Research), West German Cancer Centre, University Duisburg-Essen, Essen, Germany Предпосылки: неадекватный ответ на химиотерапию цисплатином связан с плохим прогнозом для пациентов с герминогенными опухолями яичка на поздних стадиях, особенно для опухоли несеминомного типа. Новые химиотерапевтические препараты не могут значительно улучшить результаты лечение данной группы пациентов. В большинстве таких опухолей отмечается низкая экспрессия р53, также редко отмечаются мутации ТР53. Ингибиторы Mdm2 (англ. mouse double minute chromosome amplified oncogene — онкоген, который был амплифицирован на хромосоме типа «double minute», т.е. двойной микрохромосоме) усиливают апоптоз опухолей с немутантным типом р53. Цель: Авторы решили оценить терапевтический потенциал Mdm2 в клеточной линии, выделенной из герминогенных опухолей яичка несеминомного типа. Дизайн, методы исследования, пациенты: ингибитор Mdm2 нутлин-3 был оценен самостоятельно и в комбинации с цисплатином в клеточных линиях, выделенных из герминогенных опухолей яичка несеминомного типа (эмбриональной карциномы, доброкачественного компонента несеминомных опухолей) с немутантным типом (NT2 и 2102EP клетки) и мутантным (NCCIT клетки) р53. Статистическая оценка результатов: биологические эффекты действия ингибиторов Mdm2 были оценены при анализе путей активации р53, клеточной пролиферации и апоптоза. Результаты: нутлин-3 проявляет значительную активность (IC50 2.8 μM) в NT2 и 2102EP (немутантный тип p53), не при мутантном р-53 в NCCIT клетках (<10% ингибирования в концентрации 10 μM). В концентрации около 500 nM наблюдались аддитивные эффекты комбинации нутлина-3 и цисплатина в клетках NT2 и 2102EP, но не в NCCIT клетках. Также была отмечена корреляция с индукцией р53 и его мишени р21, что позволило предположить таргетный механизм действия нутлина-3. Более того, нутлин-3 (5 μM) и цисплатин (5 μM) совместно индуцировали каскад апоптоза в NT2 и 2102EP, но не в NCCIT клетках. Заключение: эти результаты являются доказательством того, что необходимо дальнейшее развитие фармакологии ингибиторов Mdm2 для лечения пациентов, страдающих от несеминомных герминогенных опухолей яичка высокого риска с диким типом р53.

Тематики и теги

Онкоурология

Журнал

European Urology (Европейская Урология) 2010 Апрель; 57(4)

Возможности применения ингибиторов Mdm2 при злокачественных герминогенных опухолях

Тематики и теги

Журнал

Комментарии