This must be hidden
При поддержке препарата АФАЛАЗА

Действие на энзалутамид-резистентный рак простаты и мутантные формы рецепторов к андрогенам с использованием инновационного ингибитора даролутамида (ODM-201)

21.04.2018
146
0

Резюме

Даролутамид (ODM-201) является инновационным антагонистом рецепторов к андрогенам (АР) с химической структурой, явно отличающейся от одобренных на данный момент антагористов АР, действующим на лиганд-связывающий домен как дикого типа, так и мутировавшего типа для подавления ядерной транслокации АР. Здесь мы оценили активность даролутамида при энзалутамид-резистентном кастрационно-резистентном раке предстательной железы (КРРПЖ), а также при мутантных вариантах АР, выявленных у пациентов после лечения энзалутамидом, абиратероном или бикалутамидом. Даролутамид значимо подавлял рост клеток и транскрипционную активность АР в энзалутамид-резистентных клетках MR49F in vitro, и приводил к уменьшению объёма опухоли и сывороточного уровня простат-специфического антигена in vivo, продлевая выживаемость у мышей с энзалутамид-резистентными ксенографтами MR49F. Более того, даролутамид подавлял транскрипционную активность мутантных вариантов АР, выявленных в плазме пациентов с КРРПЖ с прогрессией на фоне традиционной терапии. В частности, даролутамид значимо подавлял транскрипционную активность F877L, H875Y/T878A, F877L/T878A и ранее неизвестного мутантного варианта АР T878G, которые трансформируют энзалутамид в частичный агонист. In silico химиоинформационное компьютерное моделирование дало подтверждение антагонистического эффекта даролутамида на мутантные варианты АР F877L и T878G на атомном уровне. В заключение, наши результаты дают обоснование дальнейшей клинической оценке даролутамида при энзалутамид-резистентном КРРПЖ, в частности, в комбинации с тестом на циркулирующую опухолевую ДНК, выявляющим мутантные варианты АР, чувствительные к даролутамиду, в рамках прецизионного онкологического подхода.

Ключевые слова: кастрационно-резистентный рак простаты, персонализированная медицина, прецизионная онкология, последовательность терапии, мутация АР, цоДНК.

Moving Towards Precision Urologic Oncology: Targeting Enzalutamide-resistant Prostate Cancer and Mutated Forms of the Androgen Receptor Using the Novel Inhibitor Darolutamide (ODM-201)

By: Hendrik Borgmann, Nada Lallous, Deniz Ozistanbullu, Eliana Beraldi, Naman Paul, Kush Dalal, Ladan Fazli, Axel Haferkamp, Pascale Lejeune, Artem Cherkasov, Martin E. Gleave

  • a Department of Urologic Sciences, The Vancouver Prostate Centre, University of British Columbia, Vancouver, BC, Canada;
  • b Department of Urology, University Medicine Johannes Gutenberg-University Mainz, Mainz, Germany;
  • c Department of Urology, University Hospital Frankfurt, Frankfurt, Germany;
  • d Bayer AG, Berlin, Germany

European Urology, Volume 73 Issue 1, January 2018, Pages 4–8

Keywords: Castration-resistant prostate cancer, Personalized medicine, Precision oncology, Treatment sequence, AR mutation, ctDNA

Автор перевода: Шатылко Тарас Валерьевич

Комментарии

European Urology (Европейская Урология) 2018 Январь
European Urology (Европейская Урология) 2018 Январь
Выпуски