Актуальность

Несмотря на то, что мужчины, находящиеся на активном наблюдении по поводу рака предстательной железы (РПЖ), могут получить положительный эффект от приёма ингибиторов 5α-редуктазы (5-АРИ), не было установлено, эффективны ли 5-АРИ для задержки прогрессирования и, если так, кто из пациентов с большей вероятностью извлечёт из этого пользу.

Цель исследования

Выявить молекулярные характеристики, предиктивные в отношении ответа пациентов на 5-АРИ.

Дизайн, условия и участники исследования

Мыши с мутацией Nkx3.1, являющиеся моделью ранней стадии РПЖ, подвергались терапии 5-АРИ финастеридом; выполнялся патогистологический и молекулярный анализ. Межвидовой вычислительный анализ был выполнен для сравнения профилей экспрессии у получавших препарат мышей и у пациентов, принимавших 5-АРИ перед простатэктомией.

Проведённые вмешательства

Мышам с мутацией Nkx3.1 давали финастерид. Образцы ткани пациентов, получавших 5-АРИ, изучались ретроспективно.

Определение результатов и статистический анализ

Конечными точками у мышей были результаты патогистологического исследования, иммуногистохимического исследования и молекулярного профилирования. Для статистического анализа полученных данных применялись программные пакеты GraphPad Prism, R-studio и Matlab.

Результаты и ограничения

Терапия финастеридом у мышей с мутацией Nkx3.1 приводила к значимому уменьшению простатической интраэпителиальной неоплазии (PIN), что было замечено по данным патогистологического исследования и профилирования экспрессии. Межвидовой вычислительный анализ, сравнивавший мышей, получавших финастерид, с двумя независимыми когортами пациентов, принимавших 5-АРИ, показал, что сниженная экспрессия NKX3.1 предиктивна в отношении ответа на 5-АРИ. Ограничением исследования является то, что эти ретроспективные человеческие когорты включали относительно мало пациентов и ограниченный объём данных по клиническим исходам. Будущие проспективные клинические исследования нужны для валидации того, увеличивает ли стратификация пациентов на основе экспрессии NKX3.1 положительный эффект от 5-АРИ во время активного наблюдения.

Заключение

Это ко-клиническое исследование подразумевает, что NKX3.1-статус является предиктором ответа на 5-АРИ, и предполагает, что молекулярные характеристики, включая экспрессию NKX3.1, могут помочь в идентификации пациентов с РПЖ, которые с наибольшей вероятностью получат пользу от 5-АРИ во время активного наблюдения.

Ключевые слова: ингибиторы 5α-редуктазы, активное наблюдение, химиопрофилактика, дутастерид, финастерид, NKX3.1, прецизионная профилактика рака, рак простаты.

Co-clinical Analysis of a Genetically Engineered Mouse Model and Human Prostate Cancer Reveals Significance of NKX3.1 Expression for Response to 5α-reductase Inhibition

By: Aditya Dutta, Sukanya Panja, Renu K. Virk, Jaime Yeji Kim, Roseann Zott, Serge Cremers, David M. Golombos, Deli Liu, Juan Miguel Mosquera, Elahe A. Mostaghel, Christopher E. Barbieri, Antonina Mitrofanova, Cory Abate-Shen

• a Departments of Medicine and Urology, Institute of Cancer Genetics, Herbert Irving Comprehensive Cancer Center, Columbia University Medical Center, New York, NY, USA;
• b Department of Health Informatics, Rutgers School of Health Professions, Rutgers Biomedical and Health Sciences, Newark, NJ, USA;
• c Department of Pathology and Cell Biology, Columbia University Medical Center, NY, USA;
• d Department of Medicine, Herbert Irving Comprehensive Cancer Center, Columbia University Medical Center, New York, NY, USA;
• e The Irving Institute for Clinical and Translational Medicine, Columbia University Medical Center, New York, NY, USA;
• f Departments of Pathology & Cell Biology and Medicine, The Irving Institute for Clinical and Translational Medicine, Columbia University Medical Center, New York, NY, USA;
• g Department of Urology, Weill Cornell Medicine, New York, NY, USA;
• h Department of Urology, HRH Prince Alwaleed Bin Talal Bin Abdulaziz Alsaud Institute for Computational Biomedicine, Weill Cornell Medical College, New York, New York, USA;
• i Department of Pathology and Laboratory Medicine, Englander Institute for Precision Medicine, Weill Cornell Medicine and New York-Presbyterian Hospital, New York, NY, USA;
• j Clinical Research Division, Fred Hutchinson Cancer Research Center, Seattle, WA, USA;
• k Department of Urology, Sandra and Edward Meyer Cancer Center, Weill Cornell Medicine, New York, NY, USA;
• l Departments of Urology, Medicine, Pathology & Cell Biology, and Systems Biology, Institute of Cancer Genetics, Herbert Irving Comprehensive Cancer Center, Columbia University Medical Center, New York, NY, USA

European Urology, Volume 72 Issue 4, October 2017, Pages 499–506

Keywords: 5α-Reductase inhibitors, Active surveillance, Chemoprevention, Dutasteride, Finasteride, NKX3.1, Precision cancer prevention, Prostate cancer

Автор перевода: Шатылко Тарас Валерьевич