Резюме
Биохимический каскад фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфонат 3-киназы / Akt (PI3K/Akt) является ключевым механизмом, активируемым при кастрационно-резистентном раке предстательной железы (КРРПЖ). Это доклиническое исследование оценивает воздействие на Akt при монотерапии AZD5364 и при его комбинации с энзалутамидом (ENZ) с целью предотвращения и задержки развития резистентности. Наши результаты демонстрируют, что AZD5363 имеет значительную проапоптотическую и антипролиферативную активность при монотерапии в ENZ-резистентных клеточных линиях in vitro и значительно уменьшает опухолевый рост в ENZ-резистентном ксенотрансплантате. Комбинация AZD5363 и ENZ продемонстрировала синергетическое подавление клеточной пролиферации и индуцировала паузу клеточного цикла и апоптоз в клеточных линиях рака простаты LNCaP и C4-2.
Стоит отметить, что комбинация AZD5363 и ENZ привела к впечатляющей регрессии ксенотрансплантированных кастрационно-резистентных LNCaP-опухолей без отмеченных рецидивов, тогда как на фоне обоих вариантов монотерапии случалась прогрессия. Уровень простат-специфического антигена (PSA) также был постоянно подавлен, а уровень надира PSA был ниже в группе комбинированной терапии по сравнению с группой монотерапии ENZ. Комбинация AZD5363 и ENZ на момент кастрации таким же образом приводила к значительной регрессии опухолей, с большим относительным подавлением уровня PSA по сравнению с ситуацией, когда эта комбинация применялась при кастрационно-резистентных ксенотрансплантатах. Таким образом, комбинация AZD5363 и ENZ значительно задерживает развитие ENZ-резистентности в доклинических моделях благодаря синергетической стимуляции апоптоза и торможения клеточного цикла. Наши результаты также позволяют предположить, что при ранней комбинированной терапии может наблюдаться более высокая её эффективность. Это исследование предоставляет доклинические данные в поддержку проведения в клинических условиях оценки комбинированного воздействия на PI3K/Akt-каскад и андроген-рецепторную ось с помощью AZD и ENZ соответственно.
Ключевые слова: Akt-ингибитор, апоптоз, энзалутамид, рак простаты.
Combination AZD5363 with Enzalutamide Significantly Delays Enzalutamide-resistant Prostate Cancer in Preclinical Models
By: Paul Toren a , Soojin Kim a , Thomas Cordonnier a , Claire Crafter b , Barry R. Davies b , Ladan Fazli a , Martin E. Gleave a and Amina Zoubeidi a
European Urology, Volume 67 Issue 6, June 2015, Pages 986-990
Keywords: Akt inhibitor, Apoptosis, Enzalutamide, Prostate cancer
Автор перевода: Шатылко Тарас Валерьевич
Комментарии