Актуальность

Несмотря на то, что неоадъювантная химиотерапия (НХ) на основе цисплатина повышает выживаемость неотобранных пациентов с мышечноинвазивным раком мочевого пузыря (МИРМП), лишь меньшинство их отвечает на терапию, а химиорезистентность остаётся серьёзной проблемой в таких случаях заболевания.

Цель исследования

Изучить клиническую значимость гликозаминогликановых цепей онкофетального хондроитин-сульфата (офХС) при цисплатин-резистентном МИРМП и оценить их как мишени для терапии второй линии.

Дизайн, условия и участники исследования

Рекомбинантный офХМ-связывающий белок VAR2CSA, полученный от малярийного паразита Plasmodium falciparum (rVAR2), был использован in situ, in vitro и in vivo как реагент, действующий на офХМ при цисплатин-резистентном МИРМП. Профиль экспрессии офХС был анализирован в двух независимых когортах сопоставленных пациентов с МИРМП до и после НХ.

Проведённые вмешательства

Белок rVAR2 с цитотоксическим соединением гемиастерлином (лекарственный конъюгат rVAR2 [VDC] 886) был изучен в рамках инновационной терапевтической стратегии на ксенотрансплантированной модели цисплатин-резистентного МИРМП.

Определение результатов и статистический анализ

Антинеопластические эффекты действия на офХС.

Результаты и ограничения

In situ офХС был значимо гиперэкспрессирован в резидуальных опухолях после НХ в двух независимых когортах пациентов (p < 0.02). Глобальное профилирование экспрессии генов и биохимический анализ первичных опухолей и клеточных линий показал синдикан-1 и хондроитин сульфата протеогликан 4 как офХС-модифицированные протеогликаны при МИРМП. In vitro офХС был экспрессирован во всех проверенных клеточных линиях МИРМП, а VDC886 уничтожал эти клетки в низко-наномолярном диапазоне концентраций IC₅₀. In vivo VDC886 эффективно замедлял рост химиорезистентных ортотопических ксенотрансплантатов рака мочевого пузыря и продлевал выживаемость (p = 0.005). Использование цисплатина только для получения химиорезистентных ксенотрансплантатов является ограничением дизайна нашего исследования с использованием животной модели.

Заключение

Воздействие на офХС является перспективной стратегией терапии второй линии при цисплатин-резистентном МИРМП.

Ключевые слова: рак мочевого пузыря, резистентность к цисплатину, малярийный белок, терапия второй линии, таргетная терапия.

An Oncofetal Glycosaminoglycan Modification Provides Therapeutic Access to Cisplatin-resistant Bladder Cancer

By: Roland Seiler, Htoo Zarni Oo, Davide Tortora, Thomas M. Clausen, Chris K. Wang, Gunjan Kumar, Marina Ayres Pereira, Maj S. Ørum-Madsen, Mette Ø. Agerbæk, Tobias Gustavsson, Mie A. Nordmaj, Jamie R. Rich, Nada Lallous, Ladan Fazli, Sherry S. Lee, James Douglas, Tilman Todenhöfer, Shaghayegh Esfandnia, Dulguun Battsogt, John S. Babcook, Nader Al-Nakouzi, Simon J. Crabb, Igor Moskalev, Bernhard Kiss, Elai Davicioni, George N. Thalmann, Paul S. Rennie, Peter C. Black, Ali Salanti, Mads Daugaard

• a Department of Urologic Sciences, University of British Columbia, Vancouver, BC, Canada;
• b Vancouver Prostate Centre, Vancouver, BC, Canada;
• c Department of Urology, University of Bern, Bern, Switzerland;
• d Department of Immunology and Microbiology, Centre for Medical Parasitology, University of Copenhagen, Copenhagen, Denmark;
• e Department of Infectious Diseases, Copenhagen University Hospital, Copenhagen, Denmark;
• f Department of Pathology and Laboratory Medicine, University of British Columbia, Vancouver, BC, Canada;
• g Zymeworks Inc., Vancouver, BC, Canada;
• h Department of Urology, University Hospital of Southampton, Hampshire, UK;
• i Department of Medical Oncology, University Hospital of Southampton, Hampshire, UK;
• j GenomeDx Biosciences, Inc., Vancouver, BC, Canada

European Urology, Volume 72 Issue 1, July 2017, Pages 142–150

Keywords: Bladder cancer, Cisplatin resistance, Malaria protein, Second-line therapy, Targeted therapy

Автор перевода: Шатылко Тарас Валерьевич