Актуальность
Энзалутамид - новый антиандроген с доказанной эффективностью при метастатическом кастрационно-резистентном раке предстательной железы (мКРРПЖ).
Цель исследования
Оценить влияние энзалутамида на рак и андрогены в крови и костном мозге, провести ассоциацию между этими наблюдениями и клинической картиной.
Дизайн, условия и участники исследования
В этом проспективном исследовании второй фазы 60 пациентов с мКРРПЖ с поражением костей получали энзалутамид по 160 мг в сутки перорально и подвергались трансилиальной биопсии костного мозга до начала лечения и на 8 неделю лечения.
Определение результатов и статистический анализ
Компоненты андроген-сигнальной системы (рецепторы к андрогенам [АР], сплайс-вариант АР 7 (АРВ7), гомолог онкогена v-ets вируса птичьего эритробластоза E26 [ERG], цитохром P450 семейства 17 подсемейства A полипептид-1 [CYP17]) и молекулы, участвующие в прогрессии мКРРПЖ (фосфо-Met, фосфо-Src, глюкокортикоидный рецептор, Ki67) были оценены с помощью иммуногистохимии; концентрации тестостерона, кортизола и андростенэдиона были оценены с помощью жидкостной хроматографии с тандемной масс-спектрометрией; количество копий АР определялось с помощью полимеразной цепной реакции в реальном времени. Проведён описательный статистический анализ.
Результаты и ограничения
Медиана срока до прекращения терапии составила 22 недели (95%-ный доверительный интервал, 19.9-29.6). Двадцать два пациента (37%) продемонстрировали первичную резистентность к энзалутамиду с прекращением терапии в течение 4 месяцев. Максимальное снижение уровня простат-специфического антигена (PSA) ≥50% и ≥90% случилось у 27 (45%) и 12 (22%) пациентов соответственно. Через 8 недель лечения возросли уровни тестостерона в костном мозге и циркулирующей крови. Ядерная гиперэкспрессия АР (>75%) и экспрессия CYP17 (>10%) в опухолевой ткани до начала лечения были ассоциированы с положительным эффектом терапии (p = 0.018). Субклеточный сдвиг локализации АР из ядра был подтверждён в восьми парных образцах (со снижением PSA) из 23 подходящих парных образцов. Наличие варианта АРВ7 было ассоциировано с первичной резистентностью к энзалутамиду (p = 0.018). Ограниченное количество пациентов в этом исследовании требует проведения дальнейшей валидации результатов.
Заключение
Наблюдаемый субклеточный сдвиг АР из ядра и увеличение концентрации тестостерона представляют собой первое доказательство того, что энзалутамид подавляет сигналы от АР с индуцированием адаптивной обратной связи, полученное в исследовании с участием людей. Персистирующая работа андроген-сигнальной системы в мКРРПЖ была предиктивна в отношении положительного эффекта от терапии, а АРВ7 был ассоциирован с первичной резистентностью.
Регистрация исследования
Идентификатор в ClinicalTrials.gov - NCT01091103.
Ключевые слова: энзалутамид, кастрационно-резистентный рак простаты, предикторы исхода, костные метастазы, костная микросреда опухоли, механизм адаптивной обратной связи, рецептор к андрогенам, первичная резистентность к энзалутамиду, ингибирование андроген-сигнальной системы, тканевые исследования.
Molecular Characterization of Enzalutamide-treated Bone Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer
By: Eleni Efstathiou a b , Mark Titus a , Sijin Wen a , Anh Hoang a , Maria Karlou a , Robynne Ashe a , Shi Ming Tu a , Ana Aparicio a , Patricia Troncoso c , James Mohler d and Christopher J. Logothetis a
European Urology, Volume 67 Issue 1, January 2015, Pages 53-60
Keywords: Enzalutamide, Castration-resistant prostate cancer, Predictors of outcome, Bone metastasis, Bone tumor microenvironment, Adaptive feedback mechanism, Androgen receptor, Primary resistance to enzalutamide, Androgen signaling inhibition, Tissue-based research
Автор перевода: Шатылко Тарас Валерьевич
Комментарии