Актуальность
Подозревается, что сплайс-вариант-7 рецептора к андрогенам (AR-V7) участвует в формировании резистентности к абиратерону и энзалутамиду у мужчин с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы (мКРРПЖ). Тканевое или клеточное обнаружение AR-V7, однако, ограничено своим отсутствием специфичности.
Цель исследования
Разрешить имеющиеся на сегодняшний день ограничения в прецизионном определении AR-V7 путём разработки инновационной структурно-специфической тест-системы на РНК AR-V7 на базе in situ гибридизации (RISH), совместимой с автоматизированной количественной оценки.
Дизайн, условия и участники исследования
Мы разработали метод RISH для визуализации единичных сплайс-соединений в клетках и ткани. Используя валидизированную тест-систему для структурно-специфического выявления полноценного AR (AR-FL) и AR-V7, мы получили количественные данные, ослеплённые по отношению к клиническим данным, для 63 образцов биопсии опухоли простаты.
Определение результатов и статистический анализ
Мы оценили клинические корреляты измерений AR-FL/AR-V7, включая ассоциацию с выживаемостью без повышения простат-специфического антигена (ВБП-PSA) и выживаемостью без клинического и радиографического прогрессирования (ВБП) в группе пациентов, которым начиналась терапия абиратероном или энзалутамидом после биопсии.
Результаты и ограничения
Количественные данные по AR-FL/AR-V7 были получены в 56 из 63 (88.9%) изученных биоптатах, из которых 44 были биоптатами, полученными при мКРРПЖ. Положительные сигналы AR-V7 были обнаружены в 34.1% (15 / 44) образцах мКРРПЖ, все из которых также экспрессировали AR-FL. Медиана соотношения AR-V7/AR-FL составила 11.9% (диапазон: 2.7–30.3%). Положительный результат теста на AR-V7 коррелировал с индикаторами исходно высокого бремени заболевания. Среди 25 биопсий при КРРПЖ, выполненных до лечения абиратероном или энзалутамидом, положительный статус AR-V7, но не повышенный результат AR-FL, был значимо ассоциирован с меньшей ВБП-PSA (отношение рисков: 2.789, 95%-ный доверительный интервал 1.12–6.95; p = 0.0081).
Заключение
Мы в первый раз сообщаем о методе RISH для высокоспецифичного количественного выявления сплайс-соединений, позволяющем проводить более глубокую характеризацию AR-V7 и определение его клинической значимости.
Ключевые слова: рецептор к андрогенам, in situ гибридизация РНК, сплайс-вариант, AR-V7.
Комментарии