Актуальность

Эверолимус – ингибитор мишени рапамицина млекопитающих (mTOR), применяемый при метастатическом почечноклеточном раке (мПКР), резистентном к терапии, действующей на фактор роста эндотелия сосудов (VEGF). Он действует только на одну часть комплекса mTOR (только на TORC1). Данные in vitro исследований поддерживают применение ингибиторов mTOR с более широкой активностью (TORC1 и TORC2).

Цель исследования

Целью этого исследования было определить, превосходит ли активность комбинированного ингибитора TORC1 и TORC2AZD2014 активность эверолимуса при VEGF-рефрактерном светлоклеточном мПКР.

Дизайн, условия и участники исследования

Пациенты с измеримым и VEGF-рефрактерным мПКР подходили для участия в этом исследовании.

Проведённые вмешательства

Начиная с февраля 2013 года пациентов рандомизировали (1:1) в группу AZD2014 (50 мг два раза в сутки) или эверолимуса (10 мг один раз в сутки) до прогрессии заболевания в 10 центрах Великобритании.

Определение результатов и статистический анализ

Главной конечной точкой исследования была выживаемость без прогрессирования (ВБП), которая сравнивалась с помощью стратифицированного log rank теста. Вторичными конечными точками были переносимость, частота ответа, общая выживаемость (ОВ) и фармакокинетический (ФК) анализ. Исследование было запланировано на набор 120 пациентов.

Результаты и ограничения

Набор в исследование был остановлен преждевременно (июнь 2014 года) из-за отсутствия эффективности AZD2014. На тот момент было рандомизировано 49 пациентов (26 в группу AZD2014 и 23 в группу эверолимуса). ВБП для AZD2014 и эверолимуса составила 1.8 месяцев и 4.6 месяцев соответственно (отношение рисков: 2.8 [95%-ный доверительный интервал (ДИ) 1.2-6.5]; p = 0.01). Прогрессия заболевания как лучший ответ на терапию была отмечена у 69% пациентов, получавшихAZD2014, и у 13%, получавших эверолимус (p < 0.001). Нежелательные явления (НЯ) 3-4 степени отмечены у 35% пациентов, принимавших AZD2014, и у 48%, принимавших эверолимус (p = 0.3). Только 4% пациентов прекратили приём AZD2014 из-за НЯ. Анализ ФК показал, что концентрация AZD2014 укладывалась в терапевтический диапазон. Конечное стратифицированное отношение рисков для ОВ на момент закрытия исследования (январь 2015 года) составило 3.1 (95% ДИ 1.1–8.4; p < 0.02).

Заключение

ВБП и ОВ при приёме AZD2014 уступали эверолимусу в данных условиях, несмотря на приемлемые профили НЯ и ФК.

Ключевые слова: рак почки, mTOR, TORC2, выживаемость.

A Randomised Phase 2 Study of AZD2014 Versus Everolimus in Patients with VEGF-Refractory Metastatic Clear Cell Renal Cancer

By: Thomas Powles, Matthew Wheater, Omar Din, Thomas Geldart, Ekaterini Boleti, Andrew Stockdale, Santhanam Sundar, Angus Robinson, Imtiaz Ahmed, Akhila Wimalasingham, Wendy Burke, Shah-Jalal Sarker, Syed Hussain and Christy Ralph

• a Barts Cancer Institute, Experimental Cancer Medicine Centre, Barts Health, Queen Mary University of London, London, UK
• b The Royal Free NHS Foundation Trust, London, UK
• c Southampton NHS Foundation Trust, Southampton, UK
• d Sheffield Teaching Hospitals NHS Foundation Trust, Sheffield, UK
• e Royal Bournemouth Hospital, Bournemouth, UK
• f Arden Cancer Centre, University Hospital, Coventry, UK
• g Nottingham University Hospitals NHS trust, Nottingham, UK
• h Sussex Cancer Centre, Brighton, UK
• i Southend NHS Trust, Southend, UK
• j AstraZeneca UK Limited, Quantitative Clinical Pharmacology, Macclesfield, UK
• k University of Liverpool, Clatterbridge Cancer Centre, Liverpool, UK
• l St. James's University Hospital, University of Leeds, Leeds, UK

European Urology, Volume 69 Issue 3, March 2016, Pages 450-456

Keywords: Renal cancer, mTOR, TORC2, Survival

Автор перевода: Шатылко Тарас Валерьевич