Актуальность

Лечение метастатического почечноклеточного рака (мПКР) обычно подразумевает назначение механистически разных агентов в первой и второй линии терапии. Активность этих агентов может зависеть от селективного давления, модулирующего биологию ПКР. Циркулирующая опухолевая ДНК (цоДНК) является платформой для неинвазивной оценки временных изменений геномного профиля.

Цель исследования

Оценить профиль цоДНК в крупной когорте пациентов с мПКР, и изучить его изменения у пациентов, получающих терапию первой и последующих линий.

Дизайн, условия и участники исследования

Мы получили профиль цоДНК у пациентов с мПКР, которым проводилось профилирование цоДНК в рамках рутинной клинической практики при прогрессировании с использованием 73-генной цоДНК-платформы, сертифицированной «Clinical Laboratory Improvement Amendments».

Определение результатов и статистический анализ

Геномные альтерации (ГА) были обобщены для всей когорты. Сравнение первой линии и последующих линий выполнялось с помощью группировки, основанной на стандартной практической последовательности (режим первой линии включал сунитиниб, пазопаниб и бевацизумаб, а режим последующих линий включал эверолимус, акситиниб, кабозантиниб и ниволумаб).

Результаты и ограничения

Изучены клинические результаты оценки цоДНК из общенациональной когорты сплошной выборки из 220 пациентов с мПКР (145 мужчин, 75 женщин; медиана возраста: 63 года, межквартильный размах: 57–70). ГА были обнаружены у 78.6% пациентов. Самыми частыми ГА в общей когорте были TP53 (35%), VHL (23%), EGFR (17%), NF1 (16%) и ARID1A (12%). Тридцать восемь и 64 пациентов соответственно обозначались как получавшие терапию первой и последующих линий соответственно. Наибольшие различия в частоте ГА между первой и последующими линиями терапии были отмечены для TP53 (49% против 24%), VHL (29% против 18%), NF1 (20% против 3%), EGFR (15% против 8%) и PIK3CA (17% против 8%), тогда как частота ARID1A была эквивалентной (13% против 11%). При ограничении анализа только сравнением последующих и первой линий ингибиторов фактора роста эндотелия сосудов эти различия были даже более выраженными, особенно в отношении TP53 (64% против 31%) и NF1 (29% против 4%).

Заключение

В самом крупном на данный момент исследовании встречаемости ГА, обнаруженных в цоДНК при мПКР, большинство пациентов демонстрировали наличие клинически и биологически значимых ГА. Повышение частоты альтераций p53 и каскада механистической мишени рапамицина (т.е. NF1, PIK3CA) у пациентов после первой линии терапии, направленной на фактор роста эндотелия сосудов, может лежать в основе механизмов резистентности. Рутинная оценка цоДНК пациентов в ходе клинического течения мПКР может иметь терапевтическое значение.

Ключевые слова: биомаркеры, внеклеточная ДНК, циркулирующая опухолевая ДНК, секвенирование нового поколения, почечноклеточный рак.

Evolution of Circulating Tumor DNA Profile from First-line to Subsequent Therapy in Metastatic Renal Cell Carcinoma

By: Sumanta K. Pal, Guru Sonpavde, Neeraj Agarwal, Nicholas J. Vogelzang, Sandy Srinivas, Naomi B. Haas, Sabina Signoretti, Bradley A. McGregor, Jeremy Jones, Richard B. Lanman, Kimberly C. Banks, Toni K. Choueiri

• a Department of Medical Oncology & Experimental Therapeutics, City of Hope Comprehensive Cancer Center, Duarte, CA, USA;
• b Division of Hematology & Oncology, University of Alabama at Birmingham Comprehensive Cancer Center, Birmingham, AL, USA;
• c Division of Medical Oncology, Department of Internal Medicine, University of Utah Huntsman Cancer Institute, Salt Lake City, UT, USA;
• d Department of Medical Oncology, Nevada Comprehensive Cancer Center, Las Vegas, NV, USA;
• e Department of Medicine, Stanford University, Stanford, CA, USA;
• f Division of Hematology/Medical Oncology, Abramson Cancer Center of the University of Pennsylvania, Philadelphia, PA, USA;
• g Department of Pathology, Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA, USA;
• h Department of Medical Oncology, Dana-Farber Cancer Institute/Brigham and Women’s Cancer Center, Boston, MA, USA;
• i Department of Cancer Biology, City of Hope Comprehensive Cancer Center, Duarte, CA, USA;
• j Department of Medical Affairs, Guardant Health, Inc., Redwood City, CA, USA

European Urology, Volume 72 Issue 4, October 2017, Pages 557–564

Keywords: Biomarkers, Cell-free DNA, Circulating tumor DNA, Next generation sequencing, Renal cell carcinoma

Автор перевода: Шатылко Тарас Валерьевич